完善每一个细节-某药业通过新版药品GMP经验介绍

了了.

完善每一个细节 ——南昌立健药业通过新版药品GMP经验介绍

□ 南昌立健药业有限公司总经理  傅晓明 　　2011年8月25日，江西省食品药品监管局在南昌立健药业召开了全省注射剂生产企业贯彻实施新版药品GMP现场会议，全省24家注射剂药品生产企业、省局药品认证管理中心及相关监管人员共80余人参加了会议，听取该公司在新版药品GMP认证方面的体会。 　　图为会议现场。 　　图为南昌立健QC人员正在对留样样品进行检查。 　　图为南昌立健QC人员正在对产品进行含量及有关物质的测定。 　　图为南昌立健正在对员工进行新版药品GMP培训。 　　2007年，我们就关注到国家在酝酿制定新版药品GMP。为了提升企业的生产质量管理水平，确保药品生产质量安全可靠，我们在深圳立健药业有限公司已通过欧盟GMP认证的基础上，抽调相关专业技术人员组成专门小组，密切跟踪新版药品GMP制定的过程。 　　通过反复的认真学习、深入理解、领会新版GMP的精神，我们发现企业原有的硬件条件、软件管理水平及人员素质均无法满足新版药品GMP的要求。因此，从2008年起，公司全面启动实施新版药品GMP升级改造项目。 　　重视系统性的设计 　　按照新版药品GMP“质量源于设计”（QbD）的理念，在改造过程中，我们力求通过系统性设计，从根本上确保药品生产质量安全、可靠。在一年半的设计过程中，我们以深圳立健药业有限公司实施欧盟药品GMP的经验为基础，以国际通行的洁净室相关控制标准（ISO14644）为指南，以新版药品GMP为准则，并多次邀请国内药品GMP专家及美国FDA的相关专家进行反复论证，不断修改，完善设计方案。 　　我们依据风险管理的要求，重点对洁净区的功能、人流、物流进行重新布局与组织，最大限度避免污染和交叉污染；对药品生产过程中风险较大的关键点，尽可能采用先进的设施进行控制。比如，在关键区域采用了尘埃粒子在线监测及环境监测自动控制系统，进行生产环境动态监控。又比如，为了保证制药用水质量，对电导率、总有机碳（TOC）实施在线监控；对关键的生产、检测设备提前进行信息化改造，为未来全面构建电子信息化控制系统做好准备。 　　构建全面的质保体系 　　与1998版药品GMP相比，新版药品GMP最大的不同点是，对质量保证体系提出了更高的要求，强调从药品研发、生产、检验、流通、使用等每个环节实施有效的质量风险控制，这就要求企业从组织架构、文件系统等方面入手进行全面的设计与重新构建。 　　从2008年开始，我们按照新版药品GMP要求逐步构建药品生产质量保证体系的组织架构，具体措施有：实施质量受权人制度（QP），赋予其独立履行职责的权力；进一步明确质量控制（QC）与质量保证（QA）的部门及人员职责，QA部设置文件、培训、物料、设备、生产、检验、投诉与不良反应等一系列QA岗位；细化车间、部门质量管理责任；增设班组IPC，加强中间过程控制；实现了产品从原辅料购进——生产过程——产品的售后服务全程QA控制。 　　重新设计与建立文件系统 　　实施新版药品GMP，除必要的硬件改造外，更多的是要通过各种管理文件系统性地把质量保证的基本要素，落实到药品生产的每一个环节。如何理解并设计质量管理文件是文件编制中的一大难点。 　　我们根据新版药品GMP对原有文件进行了全面的梳理，按实际情况重新设计与编制。其中质量管理手册、风险管理、偏差管理、变更管理、纠正和预防措施（CAPA）、检验结果超标调查（OOS）等是质量管理的核心内容，也是现场认证检查的重点。 　　——质量管理手册：是纲领性的文件，内容包括质量方针、质量目标、组织机构与职责、文件架构和文件目录、文件管理和变更控制、质量体系的持续改进、管理层的声明。一本好的质量管理手册可以让员工了解企业的文化，领悟企业的核心质量理念，聆听企业管理层的心声。 　　——风险管理：本来并不是一个新鲜事物，但却是新版药品GMP新增的重要理念。因此，我们制定了《风险管理SOP》，明确了质量风险管理方针为：质量风险评估要以科学知识为基础，其目的是最大限度地防范药品生产过程中可能出现的风险，提高药品生产质量的可靠性，从而保护患者的用药安全。质量风险管理活动贯穿产品的整个生命周期，包括研发、物料、生产、设备、检验、流通、销售等过程，其实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。   　　为了加强风险管理，我们成立了质量风险管理小组，质量副总经理为组长，成员由QA部、QC部、生产技术部、设备管理部等各部门经理构成。质量保证部经理为质量风险管理小组副组长，负责日常质量风险管理组织、管理工作。各部门负责评估可能带来的风险，制定关键工序的风险控制点和风险警戒限度。直接影响产品质量的风险评估由风险管理小组启动风险管理程序，对风险进行控制和管理，最终达到降低风险的目的。对于新的、未经验证的体系，包括与产品相关的生产体系（如生产工艺）、设施设备体系、公用工程体系等产品质量风险，通常采用失败模式效果分析法（FMEA）进行风险分析，对可能造成的产品质量风险进行识别。对于已经通过验证、正在运行的体系，采用基础风险管理方法，即对各体系管理流程建立监督、审核、控制程序进行风险管理。 　　——偏差管理：以往大家由于怕给现场检查带来负面影响，一般都不敢真实记录所发生的偏差。但我们认为药品生产过程中出现偏差是正常的，真实记录偏差，事关企业的诚信。出现偏差并不可怕，关键在于如何正确处理偏差。使用偏差分析的工具分析、处理、记录偏差，对于已经建立的系统是一个很好的修正和补充。当重大偏差发生时，通过实施有效的纠正和预防措施，对现有的设施、设备、文件进行合理变更，从而就可以使整个质量管理体系得到持续不断地改进。正确对待偏差，我们认为这也是实施新版药品GMP的精髓之一。 　　——变更控制：涉及厂房设施、设备、物料、生产工艺、操作规程、质量标准等，任何变更都有可能影响产品质量。因此对变更应该进行充分的风险评估，实施有效的变更控制管理，使整个生产质量管理系统维持在验证状态。比如：我们规定主要变更须经过风险评估和验证，次要变更由变更委员会评估通过即可。从2010年10月份以来，我们共记录了71次变更。通过这些变更使我们的文件体系、管理水平得到了持续的改进和完善。 　　科学的确认和验证 　　新版药品GMP将确认作为一个独立的概念从验证中分离出来，并对验证进行了重新的定义；同时还扩展了验证和确认的范围，规定确认与验证的范围和程度应经过风险评估来确定。在确认中引入了设计确认的概念，验证的范围也从单纯针对产品的生产验证扩展为包含所有的生产工艺、操作规程、检验方法和清洁程序。 　　我们从编制验证主计划着手，开展确认和验证工作，内容有：验证方针、目的、验证范围、验证组织及职责、验证的流程、验证的可接受标准、验证清单、验证文件要求、验证进度安排等。我们的确认与验证分为六大类：厂房与设施确认、设备确认、清洁消毒灭菌验证、生产工艺验证、分析方法验证、净化消毒效果验证。仅粉针剂的确认与验证方案及报告就有570多个。 　　持续有效的培训 　　实施新版的一些体会 　　如何改变员工的传统思维模式和固有操作习惯，是我们在实施新版药品GMP过程中碰到的另一大难点。因此，全面、持续、有效培训员工是我们实施新版药品GMP的一项重要工作。 　　从2008年起，我们通过“派出去、请进来”的学习培训方式，重点培养、提高技术骨干队伍的素质，经过考核，从中选择优秀者聘为各岗位的培训师。严格按照培训文件和计划，全面开展以岗位SOP为中心的全员培训活动，并采用多种方式对培训效果进行测试和评估，认定合格者方可上岗。对新进、转岗及重新上岗的员工，重点进行上岗前的医药法规、GMP知识、岗位SOP、安全操作等一系列培训；对洁净区关键工作岗位员工，除进行上岗前的一般培训外，还持续不断、反复地进行无菌操作、微生物知识培训，以加强其无菌操作的风险意识，培养良好的操作习惯。 　　实施新版的一些体会 　　作为首批接受新版药品GMP认证的企业，今年5月10～13日，我们有幸接受国家局药品认证管理中心派出的5名药品GMP认证专家，对企业进行了认真、严格的现场检查。虽然经过3年多的精心准备，但在实际的现场检查过程中，专家们还是找出了许多不足之处。通过专家的现场检查指导，我们充分认识到在理解新版药品GMP的精髓和要义方面，特别是在管理软件上，还是有一定差距的。 　　存在的问题主要是在管理软件方面：一是在如何准确理解、把握质量保证体系构成要素，在确保质量控制与质量保证的有效性方面还需要进一步提高。二是质量风险管理的使用处于初期摸索阶段。三是偏差处理、变更控制、纠正和预防（CAPA）、质量回顾分析等，也需要进一步改进。四是人员素质还要通过长期持续不断地培训来提高。 　　在现场检查过程中，专家们帮助我们更深入地理解了新版药品GMP的理念，这对企业持续不断地改进与完善药品生产质量管理体系具有重要的现实意义。 　　通过实施新版药品GMP，我们深刻体会到，新版药品GMP融合了欧盟GMP、ICH指南等国际先进标准。如果各生产企业都能够严格执行新版药品GMP的要求，我国药品生产质量管理水平将达到国际发达国家的先进水平，可以跨越式地从根本上提高我国药品生产质量管理水平。 　　毋庸置疑，实施新版药品GMP，企业必须付出巨大的人力、物力、财力，并要经过全体员工的艰苦努力才能实现。同时，由于新版药品GMP强调的是动态过程管理，要求对整个药品生产质量管理过程实施有效的全程监控。实施新版药品GMP之后，对药品生产环境洁净的要求更为严格；为避免污染和交叉污染要增加大量的控制措施；检测项目、频次及取样量成倍数地增加；确认和验证工作也必须持续性不断地进行；QA、QC等岗位人员也要大量增加等。这些都必然带来企业日常运行成本大幅度提高，经我们初步测算，企业日常运行成本至少上升50%以上。

了了.

不是做广告。
看看新闻，也是一种学习。

anndy

看看新闻，也是一种学习。

玫瑰001

认认真真的看了两遍，还是有收获的。真的不是广告，是学习。

hengjiang

也认认真真看了一下。确有学习的地方，怎样使GMP真正用到生产，是真正的良好循环生产。

ekiny27

认真学习，谢谢

prickle

有借鉴意义！

丹参

重视系统性的设计
　　按照新版药品GMP“质量源于设计”（QbD）的理念，在改造过程中，我们力求通过系统性设计，从根本上确保药品生产质量安全、可靠。在一年半的设计过程中，我们以深圳立健药业有限公司实施欧盟药品GMP的经验为基础，以国际通行的洁净室相关控制标准（ISO14644）为指南，以新版药品GMP为准则，并多次邀请国内药品GMP专家及美国FDA的相关专家进行反复论证，不断修改，完善设计方案。

质量源于设计是指产品的生产工艺，并不是指系统性设计。

冰城

不错，系统化、科学化的实施是每个企业需要做到的

大海

学习学习，吧不错不错

怀谷

lovelab 发表于 2012-3-12 20:35
不是做广告。
看看新闻，也是一种学习。

同意您的意见！

诺亚方舟

不错，有启发

卫大大

有借鉴意义

分辨率

说得非常好，非常到位，受益匪浅！谢谢分享！

ptq518

在EHS管理体系中“风险控制”有“工程控制优先”的理念,认为“人的不安全因素”是主要的，“人总是会犯错误的”,而“人犯错误”的概率远远要高于“机器”的概率，并且“人总是会重复犯同样的错误”。对于中国大部份的制药企业而言，GMP整改包括建立的CAPA体系，太注重文件流程制度，以致于而忘了“人的不安全因素”是最大的质量风险源，“人是最大的污染源”，靠制度、SOP、检查去束缚人的行为，以期达到“控制人的行为”的目的，往往事倍功半，因此在找到问题根源的前提下，GMP管理应该引入“工程控制优先”的理念，尽量采用联锁、自控、密闭隔离的方式去改进过程控制的方法，以减少人为的差错。诚然，工程控制会增加一些投入，但从长远角度来讲，企业因人为因素造成的质量处理成本损失远远要超过这些简单的工程控制投入，所以希望我们的药企在质量体系持续改进方面能多考虑搞一些小改小革，将更多简单的投入小的“工程控制”方法运用到GMP的过程控制中，减少人为差错，以进一步提高质量体系运行的有效性。

cccc

很好，值得大家关注

zipeng110

不错，认真的看了一遍，值得学习

/yb晨悦

值得骄傲，我们南昌的企业，值得好好学习一下

夜静山空

学习，学习！谢谢！

wzj

不错，学习学习