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冻干机在线灭菌新工艺 GMP（2010版）于2011年3月1日颁布实施，国家食品药品监督管理局要求所有注射剂企业必须于2013年12月31日通过GMP认证，药品生产企业尤其是注射剂生产企业将面临新一轮的考验。 最近一段时间，“冻干机是否必须在线灭菌”这一问题被再一次提出。在GMP（1998版）的认证中就有过一次大讨论，专家们最后的意见是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌不作强制性要求，但企业应对冻干机的无菌进行充分验证”。因此，不具备在线灭菌功能的冻干机均通过GMP（1998版本）认证。世异时移，GMP（2010版）颁布了，您的理念不更新可能麻烦就来了。本着互相学习，共同进步的原则，就冻干机灭菌问题，谈谈本人的认识，不当之处欢迎批评指正（email:zcsw1968@126.com）。 1. 冻干机一定要在线灭菌吗？ 生产冻干粉针剂的真空冷冻干燥机一定要在线灭菌，而不仅仅是消毒。 最近几年陆续有一些生产冻干粉针剂的企业通过了欧盟或FDA认证，冻干机具有在线灭菌功能，并且批与批之间进行灭菌，这是一项最基本的要求。中国GMP（2010版）与欧盟GMP的要求已基本一致，强调的都是“质量风险管理”，无庸置疑，对冻干机进行在线灭菌（而不仅仅是消毒）是通过GMP（2010版）认证的最基本条件。 中国药典（2010版）附录——灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被再次污染。 冻干粉针剂生产过程中从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时间长达30-50小时，其中约30小时都在冻干箱中，为了保证产品的无菌，因此需要把冻干箱（干燥箱、冷肼、相关管道）作为一个无菌空间来管理。 2. 为何GMP（2010版）对“无菌药品”部份进行大幅度的修改？ 从事过无菌药品的同行应该都知道，GMP（1998版）太过落后，企业执行过程中，无菌风险无法控制，国家局不得不提出“万级”与“无菌万级”的概念进行过渡。GMP（2010版）对“无菌药品”进行大幅修订使其内容与欧盟GMP基本一致。 大幅提升要求的主要原因有三：①安全用药的需要：无菌药品的给药方式一般是透过人体自我保护屏障，采用注射或输液的方式直接进入血液或组织，作用迅速，因此药品质量的问题将迅速威胁到病人的生命。②提高竞争的需要：中国加入世贸，参与全球竞争，需要高质量的药品，不少具备实力的企业已率先通过欧盟或FDA认证。③人民用药的需要：国内制药企业小而散，懂药与不懂药的都扎堆于制药业，低水平重复建设，最终导致恶性竞争，产品质量受到影响。近几年国内药害事件频发，国民反响激烈，向国际标准看齐势在必行。抱怨“国际标准，国内价格”已没有任何实质意义。 3. 国内生产冻干粉针剂的冻干机装配水平如何？ 某冻干机制造企业曾对国内生产冻干粉针剂的药企调查统计数据显示：目前国内在用冻干机只有10%配置了在线蒸汽灭菌（SIP）系统。 10%配置SIP装置的冻干机，也没有完全发挥其功用。在生产中也没有做到批与批之间进行灭菌，有的药企一周（或一月）灭菌一次，有的药企甚至将SIP系统成了摆设，仅在GMP认证时展示给认证专家看。主要由于SIP系统自动化程度高，故障率相应较高，灭菌周期长等原因， 另外90%的冻干机均未配置SIP系统，在生产中只是采用消毒剂进行处理。其中大部份使用75%酒精，也有采用臭氧甚至甲醛处理的。 也正是考虑到上述“国情”，才有了前文中“专家们的最后意见”。 4.为什么大部份药企未采用配置在线灭菌的冻干机？ 造成目前局面有下列原因：①国内买不到：由于技术原因，我国在1998年以前基本上生产不出具备SIP功能的冻干机，少数几家财力雄厚的生化药厂只能选择国外冻干机。1998年以后，以东富龙公司为代表的冻干设备生产企业才能生产出具备SIP功能的冻干机。②质量风险意识低：中国药企普遍存在基础较差，质量风险意识较低，在执行GMP时注重“符合性”，且GMP认证检查员考虑到“国情”，让未配置在线灭菌冻干机的企业均通过GMP（1998版）认证。于是药企普遍有这样的认识：“既然只进行冻干箱消毒就能通过GMP认证，说明是“符合GMP要求”的，那又何必花大价钱去购买配置在线灭菌装置的冻干机呢？”。③设备价格高：配置SIP系统的冻干机价格比普通冻干机贵了将近一倍，使用、维护费用也相对提高。④灭菌周期长：一般进行在线蒸汽灭菌周期8-10小时，致使生产周期延长，对于生产量大，产品附加值低的药企，肯定不乐意。 5.配置SIP系统的冻干机与普通冻干机的差异在哪里？ 首先配置SIP系统冻干机的干燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比普通冻干机复杂得多，例如：干燥腔室不能使用有机玻璃或普通玻璃观察窗，箱门应使用不锈钢耐压门窗。 其次在线蒸汽灭菌装置由安全阀、电接点压力表、压力变送器、蒸汽总阀、前箱进水进汽阀、后箱进水进汽阀、前箱排水排汽阀、后箱排水排汽阀、总排阀、间排阀、疏水阀、水环泵、进水阀等部门集成。装置复杂，自动化程度高，系统制造成本高，售价也高。相应地维修护成本也高。 另外由于是D类压力容器，应按“压力容器管理规范”在当地质量技术监督管理部门备案后才能使用，每年应检测维护，交纳相关费用，并且在使用一定期限后应报废处理。 6.消毒与灭菌有什么不同？ 消毒与灭菌是两个完全不同的概念。 “消毒”是指用化学性试剂杀灭致病微生物的过程。消毒剂能使致病微生物数量下降，但不能杀灭孢子和所有的微生物。 “灭菌”即用物理或化学手段将物体中活的微生物杀灭或除去，从而使物品中残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的过程。最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不得高于10-6。常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法。 7.冻干机的在线灭菌方法有哪些？ 目前冻干机的在线灭菌方法有蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、气化双氧水灭菌等方法。其作用均为对干燥箱、真空冷凝器、相关管道的内表面灭菌，创造一个适于药品生产的无菌环境，避免冷冻干燥过程中对药品造成微生物污染的风险。上述三种方法均为药典推荐的灭菌方法，其中环氧乙烷由于高压、易燃、易爆、有毒，已基本不在冻干机中应用。 蒸汽灭菌、气化双氧水灭菌都能确保最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不高于10-6。 8.冻干机采用蒸汽灭菌的优缺点是什么？ 目前上市的冻干机普遍配置有SIP系统，采用纯蒸汽灭菌。其优缺点：① 蒸汽灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法， FDA确认过程没有任何疑义的灭菌方法。重现性好，无污染，可用生物指示剂验证。②蒸汽灭菌使腔室内有很大的压差变化，长期反复的受压、抽真空，缩短设备寿命，同时可能会产生干燥箱、冷凝器的密封件部位的泄漏，而影响冻干制品的质量。③干燥腔室内部构件一般由不锈钢材料制造，应避免蒸汽灭菌对不锈钢构件的腐蚀、干燥箱内表面生锈，生锈大多数情况下由高温腐蚀所引起，其主要机理是氯离子对不锈钢材料的晶间腐蚀，特别是含有氯化物溶液的高温、高压、湿热环境对不锈钢表面钝化膜的破坏非常大，而不锈钢的耐腐蚀性主要依靠这层微薄的钝化膜，因此干燥箱体不锈钢应采用316L超低碳钢，该钢具有较强抗晶间腐蚀通能力。④蒸汽灭菌周期8-10小时，消毒周期长。 9.冻干机采用环氧乙烷灭菌的优缺点是什么？ 在SIP系统还不成熟时，有些冻干机采用环氧乙烷灭菌，但目前已基本淘汰不用。其优缺点：① 环氧乙烷灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，可用生物指示剂验证。②环氧乙烷有毒，灭菌过程中，应注意残余废气中环氧乙烷的含量是否符合药品生产卫生要求。人员应注意保护，吸入过量可引直头痛、恶心、呕吐，严重者可引起水肿。环氧乙烷是易燃易爆物质，明火可引起燃烧，同时由于气体分解还可能引起爆炸，因此使用环氧乙烷应特别注意安全。③采用环氧乙烷灭菌时，一般在高压腔室内进行。灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因素。药典推荐的灭菌条件：温度54℃±10℃，相对湿度60%±10%，灭菌压力8*105pa，灭菌时间90min。④灭菌效果随外界环境条件、腔体内微小水滴会出现较大的差异；较难彻底地清除冻干机内残留物。⑤环氧乙烷会对冻干机有腐蚀作用，对箱门密封条、真空隔离密封条、传感器导线的绝缘层、箱体产生腐蚀作用。⑥环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，较蒸汽灭菌周期更长。 10.冻干机采用汽化过氧化氢灭菌的优缺点是什么？ 汽化过氧化氢（VHP）灭菌方法是美国灭菌公司（American sterlizger co,简称AMS CO）研究发明的，在医疗器械、生物培养箱、生物安全柜、冻干机的灭菌已非常普遍，工艺已经非常成熟。其优缺点：①汽化过氧化氢灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，灭菌工艺重复性好，可用生物指示剂验证。②安全性高：该方法灭菌过程在常温、常压下运行，冻干机的干燥箱、冷肼无需按D类压力容器设计。③运行费用低：该方法每个灭菌循环双氧水耗用量极少，以15m2冻干机为例，每批运行成本汽化过氧化氢方式是纯蒸汽方式的10%。④配套费用低：采用汽化过氧化氢灭菌的冻干机的初装费用低于蒸汽灭菌冻干机30-50万。如果采用可移动式VHP发生器，可以对多台冻干机配套灭菌，则设备费用将成倍下降。无需纯蒸汽系统的长期配置，无需纯蒸汽的长期供应。⑤灭菌周期短：如果纯蒸汽消毒周期为8-10hr，环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，则气化双氧水消毒周期只有5-7hr。⑥无害无污染：由于气化过氧化氢灭菌的最终残余物为水和氧气，没有环氧乙烷、甲醛等的毒性和致癌作用，因此对环境、操作人员无害。⑦对设备无损害：蒸汽灭菌使灭菌腔室内有很大的压差变化，经常处于受压→真空状态，湿热气体易破坏冻干机腔体内表面不锈钢的钝化膜，缩短设备寿命。汽化过氧化氢灭菌由于压力、温度条件的改善，使冻干机的运行寿命和维修周期延长。⑧汽化过氧化氢灭菌要求所有灭菌表面必须干燥，各区域温度保持均衡。否则灭菌效果腔体内微小水滴或冰渣会出现较大的差异。 11.现用的冻干机未配置在线灭菌装置怎么办？ 建议您依据公司具体情况在下列方案中选择一种： ①汰旧更新：目前国内药企有90%冻干机无SIP功能，不少厂家已迅速行动，纷纷汰旧更新，能生产SIP的药机厂生意红火。如果您公司效益特别好，冻干机已使用多年，故障率高，不如淘汰旧机，订购新机，现在国内已有多家药机厂均可生产配置SIP的冻干机，技术已经比较成熟，10m2配SIP系统的冻干机大约150万左右。 ②加装SIP：如果您出于多方面考虑不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机是按压力容器制造，可将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统。 ③加装VHP：如果您不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机又不是按压力容器制造，建议加装气化过氧化氢（VHP）在线灭菌装置，同样能达到对冻干机在线灭菌，无菌保证水平SAL≤10-6。选择加装VHP将有“适当改造”与“零改造”两种方案可选，具体在后面详述。 12.将冻干机加装在线蒸汽灭菌系统（SIP）需要确认的工作有哪些？ 将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统是冻干机改造的首选方法，也是公认无异议的冻干机灭菌方法。但改造前须确认下列条件是否达到：①该冻干机制造时是按压力容器设计的，并有压力容器设计检测证书和备案证书。②该冻干机的换热系统（即导热油循环系统的所有装置）必须是按使用硅油作为导热油设计。③纯蒸汽系统供应能保证。 如果上述条件能达到，那么该机可以通过加装SIP系统达到GMP要求。您最好与该机原生产厂家（有压力容器设计制造资格证）联系进行改造，每台冻干机的改造费用一般为50万元左右，时间一般为1个月左右。如果想联系原厂家以外的其它厂家，应特别注意是否有压力容器证书、自动控制系统的兼容性。 如果上述条件的任意一项达不到，则您千万不能善自加装SIP系统。原因是：①配置SIP系统冻干机的干燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比普通冻干机复杂得多。自行将普通设备改造成压力容器，违法《压力容器管理条例》，是违法行为，一旦出事故会追究法律责任的，广东已有在蒸汽灭菌过程发生爆炸致人伤亡、洁净厂房垮塌的血的教训。②配置SIP系统的冻干机在设计制造时是使用硅油作导热油的，而普通冻干箱是采用4-4-2三元混合液或其它液体作导热油，二种导热油的沸点、凝固点、导热系数、运动粘度、比热、导热系数、密度、传热效率不一样，因此换热器面积、板层面积、循环泵等配置均不一样，如果仅仅只是更换导热油，可能出现冻干曲线难以控制、冻干失败或生产周期延长等情况。③冻干机进行纯蒸汽灭菌时消耗的蒸汽量较大（具体数量可参照蒸汽灭菌柜折算），在脉动及升温阶段，纯蒸汽供应得到保证，否则将进一步延长灭菌周期，并打乱原用汽计划或生产计划。 13.将冻干机加装过氧化氢（VHP）在线灭菌装置需要确认的工作有哪些？ 将冻干机加装VHP（气化过氧化氢）在线灭菌系统，设备在常温、常压下进行灭菌，使用与高压蒸汽灭菌锅相同的生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌孢子）进行验证同样达到6-log的杀灭率。 您选择的供应商不同或VHP设备工作原理不同，则改造方案也不一样。目前市面上大体有两类VHP设备可供选择。 一类以进口VHP设备为代表，如美国STERIS公司、英国Bioquell公司、法国LA CALHENE均有产品有中国销售，报价30-40万元左右，国内仿制品报价20多万。这些产品全都是为生物安全柜、培养室、隔离器的灭菌而制造的，但其国内代理商均称其可以用于冻干机灭菌。该类VHP设备需冻干机提供进气、出气两个专用接口，与VHP设备连接形成一个循环系统。因此选择这类设备前，应确认下列因素：①要确认冻干机是否具备这样的专用接口，否则应在冻干机前箱、后箱开孔并加装接口。因为在冻干机上自行开口会涉及下列问题：保温层的破坏、冻干机箱应力的改变、焊接点的重新钝化、真空泄漏率变化等一系列问题。②由于这类VHP设备并非为冻干机专门设计，而气态过氧化氢扩散速度较慢，因此使用中无法迴避冻干机内数量众多、形态各异的层板、冷凝盘管等构件对气态过氧化氢扩散的影响，特别是与（如清洗用喷淋球及管道、真空管道、排水管道、进气或渗气管道等），气化过氧化氢无法到达。致使冻干机内各处过氧化氢浓度不一，最终可能导致灭菌失败。 另一类VHP设备是为冻干机灭菌专门设计制造的VHP设备，是本人在多年从事冻干粉针剂生产过程中自主研制的产品，最大的特点是： ①国内唯一：该机是目前国内唯一专门为冻干机灭菌设计的VHP设备。在设计时充分考虑并有效解决了冻干机内层板、冷凝管、各种连接管道等许多构件对气化过氧化氢扩散的影响，使冻干箱、冷肼、连接管道各处的浓度趋于一致。 ②冻干机零改造：不用对现有冻干机进行任何改造（即冻干机零改造），可依据冻干机的大小选择合适的VHP设备型号，设备购回后即可直接应用或验证合格应用。 ③价格合理：该设备价格只有国外VHP设备的1/2-1/3。且移动方便，如果冻干车间有一台以上冻干机，可以共用一台VHP设备，这样设备配置费用成倍下降。 ④验证服务：该设备操作简单，岗位员工容易掌握，可以提供操作及验证培训。 对于已经配置SIP系统的冻干机也可以再配置一台VIP灭菌设备，两种灭菌系统交替使用，从面缩短灭菌周期，降低运行费用，延长冻干机的使用寿命。 国内冷冻干燥制药方面的权威人士钱应璞（国家食品药品监督管理局认证中心客座教授、中国制药协会理事等）在其专著《冷冻干燥制药工程与技术》中对VHP灭菌进行了比较详细的介绍，并推荐使用。详细内容可参阅其专著。 14.冻干机使用蒸汽灭菌或VHP灭菌如何验证？ 中国药典（2010版）附录—灭菌法：使用纯蒸汽和VHP灭菌工艺均采用生物指示剂进行验证。气化过氧化氢（VHP）最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子（如NCTC10007、NCIMB8175、ATCC7953），每片活孢子数1*106-5*106个。 目前国内许多公司均有生物指示剂销售，尽量使用进口生物指示剂，确保验证的可信度。 15. 既然VHP灭菌有如此多优点，为何在冻干机中没有得到普遍应用呢？ 采用热湿蒸汽灭菌被公认为是有效和可靠的，目前配置SIP系统的冻干机已经成熟，且价格较高，能给生产商带来更大的利润。而且开发VHP灭菌的冻干机需要投入经费，对于习惯了仿制为主的国内药机厂家肯定不乐意为之。 国外知名的美国STERIS公司、英国Bioquell公司、法国LA CALHENE均有产品有中国销售，国内高得泰林公司也于数年前研发成功。但均为生物安全柜、隔离器、无菌室的灭菌而设计制造，由于设计时未考虑冻干机结构特点，将其应用于冻干机时遇到如下三个问题：①设备改造的问题：目前市面上的VHP需要提供进、出两个专用接口，而一般情况下冻干机上很少有多余的接口。如果重新开孔，将面对箱体应力、保温层、接口钝化、真空泄漏等一列问题。②浓度均一性问题：由于过氧化氢蒸汽在常温常压下扩散速度慢，而冻干机内有层板、冷凝管等许多构件，阻碍了过氧化氢扩散，而这些因素在设计时未考虑进去，因此浓度的均一性是一个很大的挑战。③费用问题：目前市面上进口VHP报价30万元左右，阻碍了制药企业应用的积极性。 16.为何不推荐臭氧用于冻干机灭菌？ 近年来臭氧用于洁净室的消毒已经很普遍，也有臭氧机生产企业推荐将臭氧用于冻干机灭菌，但未见有成功的报道。本人不推荐的原因如下：①中国药典（2010版）将臭氧列为气体灭菌方法之一，但未指明验证用生物指示剂，目前市面上未见臭氧用的生物指示剂出售。不能用法规方法进行验证的工艺当然不能采用。②目前上市的臭氧机的工作原理注定臭氧在冻干机内浓度及分布的均匀性不好。③许多报道认为：臭氧对各种微生物的杀灭效果不一，对霉菌的杀灭效果比对杂菌的效果好，臭氧在低浓度下对细菌的杀灭作用不大，因为细菌在低浓度臭氧作用下暴露一定时间，会产生抗体。在较高浓度时，对橡胶、塑料等高分子材料。④一些企业进行了将臭氧应用于工衣、铝塑盖灭菌的试验，从无菌培养的情况来看，臭氧只能起到消毒作用，根本不能达到灭菌效果。⑤用空气作原料来生产臭氧时，会产生少量的氮氧化合物，对冻干机有较大腐蚀性。 | 
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发表于 2013-11-22 12:29:26
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