原料药清洁周期的验证

ggsnow · 发表于 2013-7-8 22:22:17

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原料药连续生产N批后可能存在残留物在难清洁点积累，反复加热或酸碱变化降解或生成副产物，存在一定的风险，因此就要确定清洁的周期，这个在GMP上也是有要求的，现在问题在于怎么验证这个周期，光做目检或者微生物限度检查感觉不是充分，残留物累积这到好说，关键是降解或副产物这个怎么解决，这个问题困扰我很久了，不知道大家谁做过这个或者类似的能够提供一点帮助。

zl1964 · 发表于 2013-7-9 08:10:28

通过产品的稳定性研究数据，如加速试验数据来判断难清洗累积产品在生产环境中的变化，多少天可能发生降解，在不降解的时间内设定清洗周期。如对已清洗设备通过取样检测API的杂质变化确实有一定难度。你考虑的问题也是我以前曾思考的问题，以上仅供参考。另外，微生物限度取样检测时，应避免环境污染。

abc678 · 发表于 2013-7-9 08:19:14

风险评估出最差点，取样检测含量与正常产品差距

副产物，你们是否偶强酸碱降解实验，或高温高湿讲解方面的研究？

hwchxj · 发表于 2013-7-9 08:26:52

同问，望高手啊

ggsnow · 发表于 2013-7-9 08:48:13

abc678 发表于 2013-7-9 08:19
风险评估出最差点，取样检测含量与正常产品差距

副产物，你们是否偶强酸碱降解实验，或高温高湿讲解方面 ...

老工艺以前没做过这方面的研究，

ggsnow · 发表于 2013-7-9 08:51:01

zl1964 发表于 2013-7-9 08:10
通过产品的稳定性研究数据，如加速试验数据来判断难清洗累积产品在生产环境中的变化，多少天可能发生降解， ...

这个确实是目前看来最为可行的方法，也说得通，谢谢帮助，看看怎样设计试验方案。

江寒315 · 发表于 2013-7-9 08:54:31

当你不知道讲解产物是什么，或者对自己的成品有无影响的时候，我建议可以利用TOC进行测试，10ppm以下，或者自己在设计擦抹法取样，测试最难清洗部位的有机物残留。

yuansoul · 发表于 2013-7-9 09:02:24

那就先把目前周期等分4份，每个1/4周期监测一下或者按照程序清洗一下。最后根据监测数据调整周期吧

ggsnow · 发表于 2013-7-9 09:08:41

TOC法也有考虑过，但是我们做的是连续生产清洁周期的确认，批次之间只是简单清洁，残留限度肯定是超过10ppm的，考虑的也是这种不彻底清洁情况下会不会出现新的杂质影响产品质量，因此需要确定清洁周期。

ggsnow · 发表于 2013-7-9 09:11:29

还有考虑到杂质可能在产品中不是均匀分布的，因此不能用成品检验的方法来做，考虑还是对难清洁点进行取样检查来判断，但是现在的难点就是怎么设计这个验证方案，检查什么，怎么检？大家有什么好意见吗？

happy963852 · 发表于 2013-7-9 09:11:59

找出主成分进行检测。

ggsnow · 发表于 2013-7-9 09:14:01

happy963852 发表于 2013-7-9 09:11
找出主成分进行检测。

可以说清楚一点吗？

唐延进 · 发表于 2013-7-9 09:51:45

风险评估出最差点，取样检测含量与正常产品差距

ggsnow · 发表于 2013-7-9 09:55:59

zl1964 发表于 2013-7-9 08:10
通过产品的稳定性研究数据，如加速试验数据来判断难清洗累积产品在生产环境中的变化，多少天可能发生降解， ...

不知道这样设计可不可以，通过加速试验，检查在工艺条件下多久会生成降解产物，根据这个设计清洁周期，并在连续生产时对难清洁点进行取样检测，检查在这个周期内是否生成降解产物。

abc678 · 发表于 2013-7-9 10:15:02

ggsnow 发表于 2013-7-9 09:08
TOC法也有考虑过，但是我们做的是连续生产清洁周期的确认，批次之间只是简单清洁，残留限度肯定是超过10ppm ...

批间清洁理论也要做到目视无残留

abc678 · 发表于 2013-7-9 10:18:20

ggsnow 发表于 2013-7-9 09:11
还有考虑到杂质可能在产品中不是均匀分布的，因此不能用成品检验的方法来做，考虑还是对难清洁点进行取样检 ...

做清洁验证就要假设残留杂质均匀分布下批产品，不然限度不好定，这个应该不是能否选择成品检验方法的理由。

淋洗取样还是难清洁点擦拭取样，这是取样方法之间的差别

检查什么要看是中间体还是成品，一般区还是洁净区

ggsnow · 发表于 2013-7-9 10:18:21

tang_yanjin 发表于 2013-7-9 09:51
风险评估出最差点，取样检测含量与正常产品差距

这位朋友没做过原料药生产吧

ggsnow · 发表于 2013-7-9 10:30:54

abc678 发表于 2013-7-9 10:18
做清洁验证就要假设残留杂质均匀分布下批产品，不然限度不好定，这个应该不是能否选择成品检验方法的理由 ...

我说的是残留杂质不是在成品中均匀分布，在验证中是视为在设备中均匀分布的。为什么考虑不在成品中均匀分布，因为以前培训时有个老师讲，你不知道什么时候残留在设备上的残留物混进到产品中去，比如粉碎时一块残留物掉落在产品中，成品取样检查就检测不到。

ggsnow · 发表于 2013-7-9 10:33:38

abc678 发表于 2013-7-9 10:15
批间清洁理论也要做到目视无残留

原料药生产大多都做不到吧，很多都是拿高压水冲洗一下，有的甚至不洗就连续生产。

ggsnow · 发表于 2013-7-9 10:50:12

abc678 发表于 2013-7-9 10:18
做清洁验证就要假设残留杂质均匀分布下批产品，不然限度不好定，这个应该不是能否选择成品检验方法的理由 ...

对不起，看错了这位老师表达的意思了，我的意思是不能用成品质量来反推清洁状况。

原料药清洁周期的验证

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