有关物质分析方法验证的可接受标准

四叶花 · 发表于 2011-8-5 12:32:45

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药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
　　1．准确度
　　该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
　　2．线性
　　线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：
在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
　　3．精密度
　　1）重复性
　　配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。
　　2）中间精密度
　　配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。
　　4．专属性
　　可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。
　　5．检测限
　　杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。
　　6．定量限
　　杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。
　　7．耐用性
　　分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内。
　　8、系统适应性
　　配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。
　　9．溶液稳定性
　　按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。
　　可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。

大呆子 · 发表于 2011-8-5 14:04:18

花姑娘厉害

相当好，复制学习了

愚公想改行 · 发表于 2011-8-5 14:28:23

不错!

lunmulunmu · 发表于 2011-8-5 14:39:35

好资料，值得学习。

Anne · 发表于 2011-8-5 15:07:33

花花真是细心呀，也来学习下。

咕咕 · 发表于 2011-8-5 16:14:29

学习了

夏逢阳 · 发表于 2011-8-5 21:49:26

学习了

kingway · 发表于 2011-8-5 21:52:31

悠嘻悠嘻~~花姑娘的干活
先认真仔细学习一下哎

gzyli · 发表于 2011-8-6 00:09:57

拜读了，很不错。

johnnywangsz · 发表于 2012-8-19 18:49:14

LZ资料很给力！

黄药师1026 · 发表于 2012-10-6 23:00:53

定的标准好低啊！应该高点。。。

四叶花 · 发表于 2012-10-7 20:02:18

黄药师1026 发表于 2012-10-6 23:00
定的标准好低啊！应该高点。。。

嗯，这是最基本要求，高一点当然更好了

alla110616 · 发表于 2012-11-19 10:31:55

楼主，这都是您的原创吗，谢谢

四叶花 · 发表于 2012-11-19 10:43:40

alla110616 发表于 2012-11-19 10:31
楼主，这都是您的原创吗，谢谢

不，这是药审中心的一篇文章，偷来的

xingqr · 发表于 2012-11-29 16:41:58

谢谢分享，正好需要.

大猫 · 发表于 2012-12-19 14:32:41

谢谢！需要这样的资料。

★逍遥平民★ · 发表于 2012-12-20 10:22:50

这些所谓的杂质？是指要提纯出来的？回收率的话，是否是杂质加样回收？还有所谓的溶液稳定性，这个有必要做7天吗？那个品种医院打点滴要挂那么久的啊？感觉有点怪怪的，并且这个只是针对稳定性好的品种，要是碰见那个只能放一个小时的，这个实验就没必要了

色谱那些事 · 发表于 2012-12-20 12:58:53

药审中心的原文能够发给我吗？非常感谢！1360194048@qq.com

四叶花 · 发表于 2012-12-24 12:54:55

色谱那些事发表于 2012-12-20 12:58
药审中心的原文能够发给我吗？非常感谢！

你可以在药审中心网站上搜索一下就有了

巴西木 · 发表于 2012-12-24 12:59:57

这好的帖子，才看到。谢谢花姐

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