ISPE水系统设计原理

hymwx

制药用水在药品生产中是使用最广泛的成份，并且在设备/系统清洗中也是主要组份。因此，制药用水的生产系统在所有制药企业中构成一个关键组份。生产制药用水的本质是将潜在的污染源降到最低或者消除。本指南认为其以及工程师使用的工具可以设计或者确保控制风险。

.制药用水和蒸汽的质量不仅是调控观点的关键，在经济观点上也是如此。制药用水和蒸汽技术指标对系统整个过程的成本有巨大影响。

必须证明可以在相同技术指标下始终如一地生产所有制药用水（非药典和USP药典各论用水）。制造非无菌产品时所用的制药用水或蒸汽系统中，建立必须的微生物防治水平，对产品用途和生产工艺都需要了解。

制造商需要依据合理的工艺理解和系统设备性能来确定适当的水质纯度。他们必须确定那些可以影响特定水/蒸汽（化学的，物理学的或生物学的）质量的每个工艺步骤特定的纯化性能、设备操作的限制和关键参数。应该向QA专家征求关于该重要区域更进一步细节的建议。

ISPE水设计原理.zip (19.96 KB, 下载次数: 506)

2011-12-29 21:09 上传

点击文件名下载附件

hymwx

USP covers two compendial water qualities (USP Purified Water and USP Water for Injection). This Guide supports both these water qualities plus additional non-compendial waters including "Drinking Water". It is common practice to name non-compendial waters (exclusive of "Drinking Water") used in pharmaceutical manufacturing by the final treatment step (i.e.,

Reverse Osmosis/RO water, deionized water/DI water, etc.).

USP包含两种药典规定用水药典规定用水质量（USP纯水和USP注射用水）。本指南即支持这两种水质，另外附加包括“饮用水”在内的非药典规定用水药典规定用水。 通常习惯骨终处理步骤（即，反渗透水/RO水，去离子水/ DI水，等等）来命名在制药生产中使用的非药典规定用水药典规定用水（“饮用水”除外）。

Guidance on establishing specifications for monographed USP water is provided in the United States Pharmacopoeia (USP). Additionally, the FDA Guide to Inspections of High Purity Water Systems (which was developed for FDA personnel) also provides useful information to the user.

关于制定USP各论用水的技术指标的指南在USP中提供。此外，FDA高纯度水系统的检查指南（由FDA工作人员制定）也为用户提供有用信息。

2.2 UNITED STATES PHARMACOPOEIA (USP) 美国药典(USP)

USP is a Guide to producing medicinal products for consumption within the US. USP specify standards of quality, purity, packaging, and labeling for a number of waters including two

bulk waters, "Water for Injection"and "Purified Water" used in the preparation of compendial (USP) dosage forms. This Guide is concerned with the production of these two compendial (USP) waters and does not address the other "packaged waters"monographed by the USP. USP 24 (and supplements) is the current version, at the time this Guide was prepared.

USP是生产在美国国内消费的药品指南。USP具体规定了许多水包括在药典(USP)制剂中使用的两种散装水，“注射用水”和“纯水”在内的许多水的的质量、纯度、包装和标签标准。本指南与生产这两种药典(USP)水有关但没有提及USP各论的其他“整装水”。在本指南编纂完成的时候，USP 24（和增刊）是现行版本。

2.2.1 USP Purified Water  USP纯水

Official monograph requirements for "Purified Water" require that "Purified Water":

“纯化水”的药典各论规定要求“纯化水”：

●        Is obtained from water complying with the "U.S. Environmental Protection Agency National Primary Drinking Water Regulations, or comparable regulations of the European Union or Japan, and will be referred to subsequently as "Drinking Water".

●        Contains no added substance

●        Is obtained by a suitable process

●        Meets the requirements for Water Conductivity

●        Meets the requirements for Total Organic Carbon (TOC)

●        从符合“美国环境保护局全国初级饮用水条例”，或符合与之相近的欧洲或日本条例的水中获得，并且将随后被作为“饮用水” 参考。

●        不包含添加物质

●        通过适当工艺获得

●        符合水电导率要求

●        符合总有机碳(TOC)要求

2.2.2 USP Water for Injection (WFI)  USP注射用水(WFI)

Official monograph requirements for "Water for Injection" require that "Water for Injection":

“注射用水”的药典各论规定要求“注射用水”：

●        Meets all of the requirements for "Purified Water"

●        Is obtained by a suitable process and purified by distillation or Reverse Osmosis

●        Meets the requirements of the Bacterial Endotoxin test and contains not more than 0.25 USP Endotoxin Unit per ml

●        Is prepared using suitable means to minimize microbial growth

●        符合 “纯化水”的所有要求

●        通过适当工艺获得并经过蒸馏或RO纯化

●        符合细菌内毒素试验的要求并且不包含超过0.25 USP EU/ml的内毒素

●        通过使用适当的方法使微生物生长降到最低来制备

hymwx

2.2.3 Non-Monographed but accepted requirements 非各论但是公认规定

USP“通则”提供了背景信息，它阐明了法规目的。下列信息包含在第11章中：

●        纯水系统需要频繁的消毒和微生物监测来确保使用点水的微生物质量适宜。

●        注射用水是“最终经过蒸馏或RO”，这意味着蒸馏器或RO设备是最后的单元操作。“用于生产、贮存和分配注射用水的系统必须设计成能阻止微生物污染和微生物内毒素的产生，而且它必须经过验证”。

●        建议“纯水”的行为界限为100 CFU /ml (10,000 CFU/100 ml)。

●        建议“注射用水”的行为界限为10 CFU /100ml (10 CFU/100 ml)。

●        USP纯水最小取样量为1 ml，WFI最小取样量为100 ml（FDA建议纯水最小取样量为100 ml，WFI最小取样量为250 ml）。

注意：“应该强调上述行为指导方针并不打算完全包括使用成分用水的所有情况。因此，为适合每个特定的生产情况，制造商有职责补充一般行为指导方针。”[USP24, 2163页。当设计一制药用或医疗用设备水系统时，设计者关键是要咨询制造商技术专家来确定必须达到的纯度水平。

2.2.5 Total Organic Carbon (TOC) and Requirements for TOC Control 总有机碳(TOC)和TOC控制要求

TOC是间接测量，因为碳是作为有机分子存在于高纯水中的。USP用一能够在线测量TOC替换了USP 22“易氧化物质”的湿化学测量。根据研究的结果和对企业制药用水系统广泛勘测的结果，USP决定其界限为0.5ppm或500ppb。

SYSTEMS AVAILABLE FOR MEASURING TOC

可用于TOC测量的系统仪器是可用于在线测量来自切向流和人工从水系统中定时采集样品的TOC。自动离线进样系统可用于处理大量定时采集的样品。USP没有阻止正在使用的适宜方法，但是限定了下述仪器的使用方法，这些仪器能够把有机分子完全氧化为CO2，测量CO2形式中碳的水平，区别无机碳(IC)和有机分子氧化产生的CO2水平，维持设备检测限为0.05 mg/L或更低，并且定期证明仪器的“适应性”。

测量高纯水的TOC有许多合适方法。所有共同使用的同一基本方法论，有机物完全氧化为CO2并且测量该CO2。以上述概念为根据的三种一般方法用于许多种商业效用仪器，这些仪器通过把有机分子完全氧化为CO2并通过测量CO2形式的碳量来测量水样品中的有机碳量。四种常用氧化方法和四种常用CO2测量方法通过不同组合应用于TOC分析器中。在样品中，总碳量(TC)结果可能会包括溶解的CO2和重碳酸盐IC结果，必须从TC结果中减去该IC结果来得到TOC水平。一些TOC分析器通过酸化样品和脱CO2气体或真空脱CO2气体来去除IC。在制药用水中，IC水平一般来说非常低并且通常不需要去除IC的过

hymwx

TYPES OF TOC ANALYZERS

分析器类型

●        实验室仪器

●        在线仪器

●        可以在线操作的实验室仪器

当USP接受了测量TOC的经过充分证明的技术方法后，它们就将实验室质控规程应用其中。当这些技术在实验室中普遍用来安装一个宽范围设备来测量超规范围时，它们将在TOC在线应用上设置一个非常限度。TOC仪器必须：

●        维持校准状态，确保读数的可靠性和一致性

●        定时检查“适应性”

●        标准化

●        可在线或离线使用的

●        如果在线安装，仪器必须反映用水质量

超出偏移范围

上述类型有机物污染的直接结果就是导致超出范围的读数。由于外部电子干扰等，也可能产生峰形。必须标识出所有峰形并做正式说明。

应当有处理超标峰形的规程可用。这些规程应当提出短期峰形，它是发生在连续可接受读数之后，并且随后又是类似的可接受读数，特别是在在线应用中。规程应当列出潜在源，如果这个峰在之前和之后都是许多可接受计数，那么不用进一步也允许接受此类峰形。

用在线批次取样系统时，用30到60分钟阶段的扩大取样分析，而不是用更短的分析阶段可以减少不可解释的峰形。此技术在长时间期限内测量更多样品，认可了记录的那些建立在扩大时间期限的统计分析基础上的结果。

hymwx

2.2.6 USP 23 Microbial and Endotoxin Testing USP23微生物和内毒素检测

Microbial contaminants and Endotoxins are traditionally sampled at the points of use in a water system. USP 24 has made no changes in this area.

微生物污染和内毒素检测习惯上在水系统使用点取样。USP24在这方面没有变化。

2.2.7 USP 23 pH testing  USP23  PH检测

Testing water for compliance with the USP 24 pH limits is required as part of the stage 3 Off-Line conductivity testing. (pH must be confirmed as being in the range of 5 to 7.) Testing may use calibrated Off-Line meters. Calibration should be performed using solutions of a known pH, covering the range of 5 to 7. The frequency of calibration should ensure that the levels of accuracy are maintained. Refer to manufacturer for specific recommendations on both method and frequency.

需要检测水对USP24pH限的顺应性，这是第3阶段离线电导率检测的一部分。（必须确定pH在5到7的范围内）。测试可以用校准过的离线测量计。应当用已知pH在5到7范围内的溶液进行校准。校准的频率应当能确保维护精确度。方法和频率参考制造商的特别建议。

2.2.8 Validated Backup Instrumentation 验证过的备用仪器

Failure of a monitoring instrument should not be precluded when making decisions concerning type, location and the extent of validation. Since each excursion from the acceptable limits must be investigated, In-Line installations should be supplemented with a calibrated laboratory instrument as backup. Validation should include the operation in Off-Line mode as a supplement or alternate to In-Line instrumentation. Off-Line laboratory testing should also include a backup instrument to be maintained calibrated in case of failure of the primary unit.

在确定有关验证的类型、位置和范围时，并不能预先排除监测仪器发生故障。因为必须调查每次对可接受限的偏移，所以应当用一个在线安装的经校准实验室仪器作为后备。验证应当包括离线模式下的运行，它将作为在线仪器的补充或替代品。离线实验室检测还应当包括一个后备仪器，万一原来的装置发生故障，可以用来维护校准。

hymwx

2.3  制药用水质量技术指标

2.3.1水质规定

所有制药工艺中的给水水质都必须符合终产品所需的品质。规定一种水质达到两个USP中规定的水的两个药典级别标准可能并不充分。这些等级，USP纯化水和WFI是最低标准。根据产品的预期用途和产品的制造工艺，就需要一个更严格的规定。每个药品制造商有责任根据终产品所需的水质为他们的水质标准建立条理。

制药用水的用途可以分为以下几类：

●        ●        制剂工艺中的成分

●      ●        原料药工艺中的成分（API）

●        ●        设备清洁和冲洗

用作制剂成分的水必须是USP各论水，并且必须能始终合格生产。所有可能影响最终药品特性关键的过程参数都需要控制根据。希望用于制造无菌制剂、某此眼药和某此吸入剂产品的是USP WFI水。

药典药用水中USP纯化水和WFI各论对用于生产、加工或制备药物有效成份的水的基本要求做了规定。

hymwx

对药典规定用水药典规定用水药典规定用水没有要求的某些应用，制造商可以根据特定的就用建立等同于USP-WFI或纯化水的质量规定。

在API制造中用作组分（不计无菌原料药）的水，或在冲洗循环中作为洗剂的水的规格应当由制造商规定。在某些情况下可以接受“饮用水”，或者也可以建立某一化学物质或微生物或内毒素质量规定，或者可以用一种药典规定用水药典规定用水药典规定用水。此规定应当以药物终产品中潜在的污染物为基础。做出任何有关用水的决定时，都必须经过QA的批准。

经过适当调整，非药典制药用水（包括“饮用水”）也可以用于全部制药操作，包括生产设备清洗/清洁以及冲洗，实验室使用，以及用作散装API制造或组成成分。但是，药典规定用水药典规定用水药典规定用水必须用于制备（作为一种成分）药典制剂。无论是药典规定用水药典规定用水药典规定用水还是非药典规定用水药典规定用水药典规定用水，制造商都必须根据FDA“高纯度水系统的检查指南”建立一个适当的微生物质量规定。应当从产品的使用、产品的本质以及对用户的潜在危害的角度，对非无菌药品中微生物意义进行评估。希望制造商为微生物计数以及所用的制药用水的类型建立适当的微生物警报和行为水平。此水平必须依据工艺需要以及所谈系统的历史记录。USP规定了行为水平，一般认为饮用水的可接受水平是500 CFU/ml，纯化水的是100 CFU/ml，而WFI的是10 CFU/100ml，并且有或能根据其用途而更加严格。微生物系统设计考虑在后面讨论（见第8章）。

使用者应当考虑制药用水中的微生物是否会威胁到产品防腐或产品稳定性，或者水是否会用致病菌或内毒素污染产品。必须规定适合制造的产品要求的特定微生物目标和标准。水系统必须达成这些目标，还必须建立/执行一个测控程序，来将始终达成的标准记录成文。

参与水系统设计的工程师必须了解水输送到使用点途中的化学物质和微生质量特性。

制药用水和蒸汽的最终质量是由制造工艺和终产品、给水水质、分系统的预处理和终处理、存储和分配系统的设计和操作/维护规程决定的。应当征求QA专家的建议，以给出重点区域的进一步细节。

hymwx

2.4 关键过程参数

关键过程参数是指那些在处理步骤中或之后会直接影响水质的参数。例如，在加热消毒循环中的水温就对水质有直接的影响。

关于化学纯度，这一质量特性可以在关键过程程步骤之中或之后监测，而操作本身的性能也可直接确认。由于微生物特性不能直接实时监测，依赖于防治微生物生长的参数（取决于系统）通常都被认为是关键的，例如温度，紫外强度，臭氧浓度，循环率，消毒规程，正压等等。

对系统生产的药典规定用水，药典各论中规定的特性（包括生物负荷和内毒素）构成了关键属性。关键仪器是那些测量关键属性或参数的仪器。

2.5 cGMP COMPLIANCE ISSUES  cGMP顺应性问题

满意的调控重点最初取决于建立的适当规定，并用有效和适合的方法来难并记录那些满意的规定。类似安装质量、取样和检测规程、操作和维护规程、记录保持等等的问题，通常都比为纯化和分配水选择的特殊技术更有意义。

F导致微生物问题加重的主要典型性情况包括如停滞情况、低流速区域、水质低劣的给水之类的系统设计情形。

缓解此类问题的措施包括：

●        Continuous, turbulent flow

●        连续涡流

●        Elevated or reduced temperatures

●        提高或降低的温度

●        Smooth, clean surfaces that minimize nutrient accumulation

●        减少营养蓄积的平滑清洁表面

●        Frequent draining, flushing or sanitizing

●        频繁的排水、冲洗或消毒

●        Flooded distribution loop (maintenance of positive distribution loop pressures)

●        溢流的分配回路（分配回路正压维护）

●        Properly designed, installed and maintained system

●        适宜设计、安装和维护的系统

愚公想改行

看来楼主手中一定有不少国外的技术资料，希望今后能系统而完整地上传，以便于其他坛友和同行学习！
否则你多次重复操作怪累地，也太吊同行们的胃口啦！{:soso_e183:}

大才子

楼主，最近看您劈天盖地的发了好多资料，能否整合整合，发一个完整的，让我们看看啊，这么多这么乱咋看啊
期待着

xcahu226

学习了，辛苦楼主了1{:soso_e179:}

yop888

希望继续，很系统很强大。

youkudianying

怎么下载不了呀，能发给我吗youkudianyinghao@163.com
谢谢

youkudianying

还是下载不了，能发给我一份吗

bbcsz

学习了，辛苦楼主了

daodaogougou

下载下来学习

爱口乞米唐

谢谢分享

英雄崛起

谢谢。楼主！

Iverson

希望继续，很系统很强大。

Iverson

希望继续，很系统很强大。