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药品生产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程和方法，按照监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。为加强药品生产工艺管理，原国家食品药品监督管理局于2007年8月部署开展了注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，各省局对企业申报登记的生产工艺等相关资料进行了审查，初步建立了注射剂生产工艺等资料档案。2007年10月修订实施的《药品注册管理办法》规定批准药品上市前应进行生产现场检查，保障了技术审评部门核定的生产工艺的可行性，此后批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺与批准的生产工艺是一致的。近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。为此，总局决定开展药品生产工艺核对工作。现就有关事项公告如下： 情形真的有那么乐观吗，绝大多数与注册工艺一致？检查员是带着在药监局存档的注册资料去的吗？还有一些非常老的品种甚至解放前就生产的，有申报资料吗？那些当年的地标品种、新药证书转让品种，有申报资料吗？文中说的是查工艺，不是查处方，处方一致还好说，有多少老的产品申报资料还是瓶瓶罐罐、手捏研磨呢，怎么个一致法！什么叫一致，起码是处方、设备、工艺、参数、控制标准都得一致吧。 一、药品生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。药品生产企业改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照《药品注册管理办法》的有关规定提交药品注册补充申请。 你药监局在药品一致性评价开展的时候说了，做一致性论价的原因，是由于现在大多数产品与原研产品临床不等效（药学不说），也就是承认，无论是现在生产的工序还是原来注册的工艺，大多数不等效。那么此时的补充申请与一致性评价的补充申请怎么个关系？这个补充申请是要与当年注册的等效，还是要与原研等效？如果与原研等效这个好像与本文无关，而且时间点上也不应该以本文为准；如果与原注册等效，那么是不是我前脚批下来补充申请，后脚再来一个一致性评价申请？ 还有就是，补充申请的审评负责单位是省局和CDE，而一致性评价的审评负责单位是一致性评价中心，那么这两者怎么平衡，一致性评价先批下来怎么办？ 二、自本公告发布之日起，药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展自查，排除质量安全隐患。 质量安全隐患？这个词好像有点用大了。一致性评价中也只是说确保药品的安全性和有效性，同样是生产工艺问题，严重程度咋就不一样呢。再说如果不一致的话，申报工艺有多少安全性数据，实际工艺有多少安全性数据，要知道上市后安全性评价的数据只有实际生产工艺的，哪个更安全还不可知。 三、自查内容为药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。食品药品监管部门批准的生产工艺包括审批药品生产申请时批准的生产工艺及审批相关补充申请时批准的生产工艺。 不属于注册管理办法范畴内的企业内部变更呢？尤其是一些参数的变更。毕竟现在还没有实行药品年度备案制度，一些小的变更药监局也不受理，此时说不一致就有点牵强了。 四、药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监管部门应对企业自查情况进行汇总，填写自查情况汇总表（附件1）并于2016年11月1日前上报食品药品监管总局。 强烈建议将时间节点调整为与一致性评价完成的时限要求一致，毕竟一致性评价已经明确要求企业进行一次注册变更了，没有必要再额外进行一次。 五、药品生产企业根据自查结果，应分别采取以下处理措施： （一）实际生产工艺与批准生产工艺一致、能够保证药品质量的，药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。 （二）实际生产工艺与批准生产工艺不一致的，相关药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范》《药品注册管理办法》补充申请事项的相关要求以及《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》等相关技术要求开展充分的研究验证。 经研究验证，生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照《药品注册管理办法》附件4第18项提出补充申请，申报资料要求见附件2。省级食品药品监管部门于受理后5日内将申报资料送交国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）。药审中心依据《药品注册管理办法》开展技术审评，必要时可以要求申请人补充资料，所需时间不计入技术审评时限。国家食品药品监督管理总局依据《药品注册管理办法》作出审批决定。 对质量不产生影响，有效性怎么说？ 经研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。药品生产企业应按照《药品注册管理办法》附件4第7项提出“改变影响药品质量的生产工艺”补充申请。省级食品药品监管部门于受理后5日内将申报资料送交药审中心。药审中心应组织专门审评力量、建立单独审评通道，于收到申报资料后30日内完成技术审评，必要时可以要求申请人补充资料，所需时间不计入技术审评时限。国家食品药品监督管理总局应在5日内完成行政审批。补充申请获批后，药品生产企业方可继续生产。 药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作；未按时完成的，应停止生产。 未按时完成的，应停止生产。有歧义呀，这个完成是申请完成还是批准完成？ 很重要的一点，批准前允不允许生产？如果允许，按照哪个工艺生产，注册工艺、现在工艺、还是补充工艺？ 六、2016年11月1日起，国家食品药品监督管理总局将组织专家对药品生产企业开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，依据《中华人民共和国药品管理法》第四十八条第二款的有关规定，其所生产的药品按假药论处。药监部门将依据《中华人民共和国药品管理法》第七十四条的有关规定对涉事药品生产企业进行处罚，并向社会公开相关企业法定代表人和相关责任人员。 有下列情形之一的药品，按假药论处：（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；（三）变质的；（四）被污染的；（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。 药品管理法第48条第二款中没有提到注册工艺不符吧，即使第49条劣药都没提到与注册工艺不符的情形。定义为按假药论处有点量刑过重，这个得需要高院的司法解释吧。 再说，最近的案例，2016年国家局第13号公告，两家进口产品与注册工艺不符的，也仅仅是处以停止进口和再注册的处罚，不但没有召回，已进口的却仍然大肆销售。难道这是国内外有别吗？ 七、发生过影响药品质量的生产工艺变更，但生产企业能够确保产品安全有效的，符合下列情形的，可以暂不停产，但需要按本公告要求提出相关补充申请。 （一）相关品种在《药品注册管理办法》2007年修订实施前已经发生影响药品质量的生产工艺变更，此后一直正常生产，生产工艺稳定且未发现安全性和有效性问题的； 怎么叫“未发现安全性和有效性问题的”，仅仅取决于企业收集的客户投诉和不良反应报告吗？不良反应报告也看不出有效性问题吧，再说不良反应报告也不能说安全性与工艺不符相关吧。 （二）相关品种发生影响药品质量的生产工艺变更，变更后的生产工艺属于技术进步或创新的。 咋样叫技术进步或创新，要什么国家奖项吗，还是说烘箱干燥换成流化床干燥也算进步？但这可是重大变更。 八、本公告自发布之日起实施，进口药品参照执行。 最关键的还是那句话，等到一致性评价完成的吧。吃了几十年了就不在乎那一两年了，更何况补充申请也得要花上个一两年。难道药监真不怕出现类似于疫苗似的断供？要知道疫苗断供只是物流方面的，产品断供可是最大的根本。
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发表于 2016-8-11 19:27:00
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