新版GMP：必须重视的14个生产管理问题，你考虑了吗？

雪锋

新版GMP：必须重视的14个生产管理问题

1、除有特殊规定外，原辅料投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进行生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。产品质量标准限度范围的确立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。

2、2010版药典凡例指出：如果已知某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。遇到此类情况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验证，并符合注册要求。

3、一个配液罐的同一产品，供两台灌装机分别生产不同规格的产品时，应按灌装机分别分配批号，防止混淆，批号应可追溯到配液罐的生产信息。注意合理计算、控制批平衡。

4、收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生产工序必须做物料平衡。物料平衡设置的目的是防止混淆或差错风险事后进行控制的有效手段。产量(成品率)也称收率设置的目的是反映批生产的经济指标。

两者差异在于物料平衡是否包括可收集的废品及生产过程、成品取样数量，物料平衡可以准确反映物料的使用情况和去向。而收率因计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同受到干扰影响，难以发现混淆差错缺陷的出现。

5、对于口服制剂，交叉污染是药品生产的主要风险，对于同一操作间多台热风循环干燥机同时进行多品种生产，因热风循环干燥箱难以做到密闭生产，有交叉当污染的风险，所以在同一天、不同时间段，不得对不同产品分别上料和收料生产。

6、(新版GMP第188条)同一规格、不同批号的药品在同一生产操作间内同时进行生产，有发生混淆的风险，宜分开。不可避免时，同一品种、同一规格产品的不同生产工序在同一操作间内进行生产，应进行必要的风险评估，针对可能的风险进行必要的控制，防止不同工序间的交叉污染和混淆。

7、目前国内虽无强制性要求，但中药口服固体制剂与西药口服固体制剂能否共用生产车间应该通过风险评估来判断。应经验证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留符合规定。

8、F0<8的中药注射剂与F0>8的化药注射剂能否共线应进行风险评估，并且两种产品都严格执行非最终灭菌工艺的要求。

9、对于洁净生产区的微生物控制，应从进入生产区的人员、生产设备器具、物料、相关控制程序文件、生产环境五个方面进行控制。

10、新版GMP第190条中提到的“高活性物料和产品”是指细菌、病毒等;“高毒性、高致敏性物料和产品”的判别主要参考半致死量LD50数值。还有一类也应包括其中，就是“高环境风险的原辅料和产品”，可参考《危险化学品名录》进行判断。

11、在谈及清场的两个条款中，新版第194条的“每次”与第201条的“每批”的表述没有本质区别，都要求每一生产阶段结束后进行清场。

前者讲清场的原则要求，主要是对生产后的清场与生产前的清场确认的要求。后者主要是对清场记录的具体要求。

执行清场时，根据剂型、工艺要求、作业方式等不同，可采用单批生产或多批次连续生产两种方式。

对于连续生产，经过风险评估，可采用大清场或小清场两种方式。

单批次生产的产品每次结束后需要把所有与物料接触的部分进行彻底的清洁(包括把所有模具和冲头都拆下来清洁);将所有与上批相关的生产物料、文件等清离现场，使之符合下次生产的要求，即所谓的“大清场”。

多批次连续生产的产品可以在批与批生产之间进行所谓的“小清场”，即仅需将标识有上一批批号的产品、文件等与下批生产无关的物料进行清场。不必把所有的模具和冲头都拆下来清洁，只对设备外表进行清洁，对环境进行清场。

12、非无菌药品生产中，转运物料的外装(如复合塑料袋)只要不脱落纤维，并进行有效清洁处理后，外包装可以同物料一起进入D级环境。

13、我国GMP对“清场的不同要求”：

在生产后清场的目的是：避免上批物料的遗留，避免微生物的滋生或产品的降解，以防止对生产环境及下一次生产产品的污染。

生产前的清场目的是：对上批生产清场结果进行确认，检查上批清场结果是否达到本批生产过程的要求，并确认与药品直接接触的设备部件、器具的清洁状态，避免产品污染和交叉污染的发生。

对连续生产方式的清场检查，即更换批次生产时的清场检查目的是：检查上批物料、产品、文件的清理完成结果，检查合格后，方可转换为下批号产品生产。

14、新版GMP第213条规定的目的是防止包装生产过程中，因过程控制需要取样进行非破坏性试验，目检时发生混淆的风险。因此，依据新版GMP第56条有关中间控制区域的设置，一般在包装生产线现场设置中间控制检测操作台，包装生产的中间控制可以在现场进行检查，可避免样品离开生产线，企业不应当采用风险评估作为企业不遵守或不执行某条法规的理由和借口。

企业应合理设置中间控制检查场所，一般建议中间控制设置在生产现场。对于已完成初级包装的产品进行非破坏性试验的，在确认无混淆或污染风险、质量合格后可以放回生产线。

雪锋

5、对于口服制剂，交叉污染是药品生产的主要风险，对于同一操作间多台热风循环干燥机同时进行多品种生产，因热风循环干燥箱难以做到密闭生产，有交叉当污染的风险，所以在同一天、不同时间段，不得对不同产品分别上料和收料生产。

7、目前国内虽无强制性要求，但中药口服固体制剂与西药口服固体制剂能否共用生产车间应该通过风险评估来判断。应经验证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留符合规定。

这两条怎么看。

jkchenly

不用考虑经济因素,仅考虑质量.按实际影响评估才是真的.

＂_童_话_℃

我想知道这些内容是新版GMP答疑上面的么？

Whats

有依据吗？

胜利者

谢谢

没你不行

不错的资料，好好学习一下，谢谢蒲友分享

＂_童_话_℃

个人非常同意上述观点，但仍希望提供出处与法规依据。一直在关注！

华丽

很好的资料

雪锋

jkchenly 发表于 2015-2-8 16:07
不用考虑经济因素,仅考虑质量.按实际影响评估才是真的.

是的。

实崇融

谢谢您的精彩分享。很给力。

雪锋

实崇融 发表于 2015-3-1 12:05
谢谢您的精彩分享。很给力。

一起学习啊

实崇融

雷峰 发表于 2015-3-1 12:05
一起学习啊

好的。一直与同事在学习探讨。谢谢您。

雪锋

实崇融 发表于 2015-3-1 12:11
好的。一直与同事在学习探讨。谢谢您。

可以随时交流学习。

实崇融

雷峰 发表于 2015-3-2 08:22
可以随时交流学习。

好的。谢谢！

djsdyx

1、除有特殊规定外，原辅料投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进行生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。产品质量标准限度范围的确立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。
原理上是行得通的，但是实际生产过程中会发现，既使不同批次原料是合格的，但是还是有一定的含量波动，再加上生产过程中的其它偏差，即使控制好的话也容易造成成品含量偏低，再叠加产品在有效期内含量下降的数值，往往可能导致未到有效期含量不合格。所以需要根据产品的统计数据进行风险评估来区别对待。最好的办法还是进行折干、折纯投料，这样可以保证产品质量，避免不必要的风险。

fengyuwuzhu

可以随时交流学习

kjj118

学习了，不错的资料

小金库

非常感谢分享

zjc00791112

不错的资料，可作参考！