【官答】“非临床研究专题”10个共性问题

沁人绿茶.

转自：国家药监局药品审评检查大湾区分中心 排版：水晶
12月23日，国家药监局药品审评检查大湾区分中心对非临床研究专题的共性问题进行分类整理，此次发布是委托研究、申报资料、具体情形三个方面10个共性问题。
一、委托研究
Q1：关于非临床试验委托研究的要求。

A1：按照《药品注册管理办法》(局令第28号)第二十四条规定，申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时子以说明。因此申请表中应当填写全部的委托研究机构。具体申报资料要求，按照《总局关于发布药品注册受理审查指南(试行)的通告》(2017年第194号)附件中相应内容执行。（发布日期:2018-03-12）


二、申报资料

Q2：对于单药已获批临床试验的两个及两个以上新分子实体联合用药的，应如何申报?是否可免于提交此前已提交的申报资料?

A2：考虑到上述单药均未上市，应分别按照新的临床试验申请申报，并互相关联。如此次申请与单药电请重复的药学资料可免于提交(但临床混合用药的情况除外)。但联合用药药理毒理评价需结合单药研究数据进行分析。因此，药理毒理部分资料应按要求提交。（发布日期:2019-03-25）

Q3：生物制品申报生产时，如药学研究资料、药理毒理研究资料与临床试验申报资料无变化，是否可免报?

A3：对于非生物制品1类注册申请，应按照《药品注册管理办法》(局令第28号)附件3要求，治疗用生物制品完成临床试验后报送资料项目1-6、15和29-38，预防用生物制品完成临床试验后报送资料项目12和12-18。对于生物制品1类注册申请，应按照《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》(2018年第10号)相关要求进行提交。（发布日期:2018-08-10）

Q4：CAR-T类产品已有临床试验数据是否可以免除非临床试验?

A4：非临床研究评价的目的是为了评估并管控拟定临床方案的风险以保障受试者安全，如果已有临床数据经过评估后可保证临床受试者安全性，CAR-T产品IND期间的非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。（发布日期:2018-03-30）

三、具体情形

Q5：新药研发过程中存在杂质限度变化情况，如何进行非临床药理毒理桥接研究?

A5：人体试验中的杂质总量在动物试验结果中有相应数据支持。若需开展动物试验，参照ICH的Q3，通常为14-90天的重复给药毒性试验。（发布日期:2018-04-13）

Q6：慢病毒包装系统目前常用第三代四质粒病毒包装系统，是否可以选择第二代三质粒慢病毒包装系统?

A6：CAR T细胞产品中，常使用慢病毒载体导入目的基因，慢病毒载体的回复突变、病毒基因在人体基因组中的插入情况是CAR T产品使用中的风险，在产品设计和质量控制时应设计考虑，且需要在后期的研究中长期监测。由于四质粒慢病毒包装系统进一步删除了病毒包装非必要元件，改构了相关基因序列，将多基因分离于不同质粒表达等，进一步降低了慢病毒回复突变和同源重组的可能性。因此，现阶段如果申请人拟采用慢病毒系统，鼓励使用安全性更高的质粒系统包装慢病毒以及含有末端自我失活(Self Inactivating,SIN)结构的病毒载体。如果采用风险较高的质粒系统，需要对潜在的高风险进行评估，并说明采用高风险质粒系统的合理性，如果无法提供充分的依据，建议开展相应的安全性研究。（发布日期:2019-10-18）

Q7：生产工艺的摸索和生产条件的建立能否放在临床试验期间进行?

A7：申报临床试验时，应确定与开展临床试验阶段相适应的细胞药物生产工艺的步骤、参数、以及生产过程控制措施等;生产工艺应经过实验室工艺至人体临床试验用工艺的转化研究评价，支持工艺的合理性和稳健性，能够满足临床期间细胞药物的供应需求，保证产品的安全性和工艺、质量的可控性。同时，还需要比较分析非临床动物研究和非注册临床试验(如适用)的生产工艺(广义的包括生产工艺场地、原材料、规模等)和产品质量与开展临床试验用细胞药物工艺和产品质量的异同。如果存在质量差异，应进行进一步的分析评估是否需要开展有关桥接研究或重新开展临床试验拟用工艺的相关研究。如果临床试验期间需要进行生产工艺的变更，建议参考ICHQ5E等国内外有关变更相关技术指导原则开展充分研究，分析变更前后产品安全性、有效性(视具体情况)和质量可控性等方面的可比性。若确需在关键性临床试验开始后改变关键生产工艺和参数，应进行充分的工艺变更前后可比性研究和评估，必要时，还需开展动物或人体临床桥接试验。鼓励药物研发机构针对变更研究方案和药审中心开展沟通交流。（发布日期:2019-10-18）

Q8：注射剂一致性评价品种是否需要开展过敏、刺激、溶血试验?

A8：若处方工艺发生变更的需进行研究，如已有临床安全性数据的可不要求。（发布日期:2018-06-14）

Q9：创新单抗产品的临床前安全性评价时，如全人源抗PD-L1单抗，已上市产品均最终采用食蟹猴作为其正式长毒实验的动物种属。可否只选择食蟹猴一个相关种属进行临床前安全性评价?

A9：新单抗的临床前安全性评价需考虑动物种属选择问题，可选择相关动物种属开展临床前研究。若仅有一种时可选择一种动物种属开展后续长期的重复给药毒性试验，但建议在早期剂量探索毒性试验中包括第二种动物种属的毒性研究，以确定毒性，对脱靶毒性风险评价是有意义的。（发布日期:2018-06-14）


Q10：生物制品从国外原研药厂技术转移到国内是否还需要重新做非临床试验?


A10：对于生物制品的变更，申请人应从技术层面给予充分的评估和验证，可比性研究是生物制品变更评价的基础和成功的关键。目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。如果变更前后的产品的生产工艺、质量特性分析和稳定性研究足以证明可比性，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。（发布日期:2018-03-30）

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学习了，谢谢提供分享。