4Q or 3Q、没了固件？

歪说歪有李

第4节 4Q or 3Q、没了固件？

尽管当前行业内对确认（Qualification）和验证（Validation）这些名词的应用还在考虑归一化共识：EU-PIC/S GMP 附件11的概念文件，PS/INF94/2022:【11】；另外，制药领域和ISO（CNAS）领域翻译的“确认”和“验证”存在不同的理解【26】；但本书中，验证（Validation）专指用于工艺、分析程序、计算机化系统等方面，确认（Qualification）用于对分析仪器、设备的能力鉴定与认可，核实（Verification）专指对于上述两个活动中的具体动作和文件化凭证，调试（Commissioning）专指设备领域的组件集成、试车、信号优化等，调整（Adjustment）专指对仪器设备的初始化单点或多点调教，校准（Calibration）专指应用可溯源标准物质或标准器对仪器进行核实。

另外，对于系统（软件）的分类，本书参考《分析仪器确证指导原则》（第二次征求意见稿）【8】和USP <1058>,并映射性的考虑GAMP的分类规则。也即，不考虑GAMP第二版去除固件（firmware）这一类别的现实，在分析仪器相关的软件应用中，继续启用固件这个类别。其原因是：工业自动化领域，很多的组件由固件去支持和驱动，并由设备/系统所集成，在HMI或基础设施软件中，对固件的控制通过驱动程序完成；而分析仪器领域，这类组件通常能够独立出现并作为一台标准化的商用仪器使用，且这类固件的端口一定程度上开放给了用户部分配置能力，如更新固件、更新公式/插件、一定程度的用户或安全策略配置。

当前阶段，很多B组仪器搭配的软件/固件，其数据区分为固件加载区域和可读写存储区：ROM是非易失性存储器，存储只读固件和内置静态数据，一些仪器允许可配置的信息同步在指定的存储区；RAM是随机存取存储器，只加载通电后的实时状态并与基础架构平台进行指令交互。比如，传统的pH计，校正后的数据不能长期保存（关机重启后校正状态消失），而当前部分类型的仪器设计了一定存储区，允许用户存贮自己的校正数据、自定义的不同pH标准点的校正程序。

这个举例，像不像正在描述一台准备被刷机的Nokia N75或者 BlackBerry Q20手机？是的，当前不少的B类仪器的系统是基于多用户界面的安卓/JAVA系统开发的，如海能技术的MP系列熔点仪【28】。更多同类型的例子，见第二节举例的B类需计量的仪器。

为方便IT领域人员理解，再举一个例子：

典型的ROM可以用计算机主板的BIOS系统为例：当StarCraft Blood War 1.04风光无限的时代，你可以通过锁定系统硬件启动密码而霸占机房的一排计算机作为你和室友8个人的游戏机，而管理员能做的也仅仅是拆开机箱重置你的BIOS密码后变成标准机房计算机供其他同学使用；这是传统BIOS的时代。当历史的车轮滚动到新BIOS时代，或者应该说UEFI时代，即使你重置跳线，主板中的BIOS日志、加密设置均能保存在指定区块供调用而不会丢失，甚至额外的TPM保护了你的硬盘数据不被盗用，而且还是多语言、图形化友好界面。

尽管遗留的操作系统扔不乏Windows XP 和 Windows 7，从DI的角度考虑，显然后一种BIOS（UEFI）更具DI&DG和信息保护（IP）价值；后续第9章操作确认的“操作系统配置”中仍有深入介绍。示例如下图（本图源自CSDN@潇洒Anthony）：

                              

1.4.1关于仪器的4Q。

对于设备、系统或工艺的4Q确认，这是公知的工作流程。当前4Q的工作法已经被相关人士驾轻就熟。可是，是否你的工艺需要3次连续的“Q”以证明其稳健性？3次是充分的吗？多一次、少一次是否可以？

这些问题在ECA的工艺验证实践指南中给出了答案【27】：

自 FDA 于 2011 年修订其“旧”验证指南以来，验证已成为一个生命周期过程，重点是基于科学合理原则的工艺知识和工艺理解。新指南中不再提及验证步骤DQ、IQ、OQ、PQ和“魔术”的3批次。此外，随着EMA新的工艺验证指南草案的出台，欧盟也一直在转向现代工艺领域（例如工艺的生命周期）。

因为分析仪器极少是定制的，所以，DQ阶段你的努力是最低程度的，仅仅需要利用供应商的成果【8、12】。而且作为商业化的标准仪器，不存在所谓3次完整的确认的问题；更应该考虑的是仪器本身OQ指标（FS指标和JJG/JJF等标准）、自己需求的性能指标（药典和内控标准）的满足能力，通常一次这样的确认（Qualification）就够了，当然在实施核实（Verification）的过程中，你会用到标准物质/标准器以及经批准的重复次数（基于统计规则、药典要求或JJG/JJF要求）。故而，分析仪器供应商给你的档案资料（如果足够详实），也许只包含后面的3Q。当然，3Q中的最后一个Q，也有不同的理解（尤其在软件领域），可能有部分供应商会描述为PV（Performances Verification）。

注：JJG 计量检定规程，JJF计量校准规范，这部分内容将在第十章计量校准中详述。

无论分析仪器属于哪个子组（B或C），其生命周期旅程的关键4Q阶段的概览如图9 所示：

图9 4Qs模型的V图表示

其中，OQ到PQ阶段之间的计量校准，在某些场景下可能是必须的。另外，从法规遵从性的角度，将USP<1058>的数据质量金字塔扩展并映射到4Q中，也许能够让你更方便一些，如图10所示。

图10 扩展的USP<1058>数据质量金字塔-参考文献【13】

1.4.2关于软件的分类和仪器分组

尽管GAMP和USP软件的分类，属于一种基础规则在两个领域的分裂应用。但部分分析仪器的软件仍经常性的以GAMP原则进行分类，因为GAMP是软件（自动化）方面的尚方宝剑，且仪器和设备通常管理方为设备部门，他们更熟悉的是GAMP，而不是ChP或USP。

矛盾并非不可调和，USP软件分类和GAMP分组可以映射起来，如图11所示。

图11 将USP 1058分组映射到GAMP&#169;修订版4和5类软件

就USP<1058>而言，其各组仪器对应的软件类别，正如前文所述，预期用途不同，同组仪器的软件分类可能是不同的，但常规的关系图如图12所示。但首先能够明确的是仪器的分组，这样我们能够在一定程度上理解和定义预期用途。扩展的USP<1058>仪器分组如下【12】：

&#8226;         Group A includes the leastcomplex and standard apparatus that are used without measurement capability oruser requirement for calibration, such as a magnetic stirrer, or a vortex mixeror standard volumetric glassware. Proper function is ensured by observation,and no further qualification activities are needed for this group

A组包括最不复杂的标准设备（apparatus），这些设备没有测量能力或要求用户进行校准，例如磁力搅拌器，旋涡混合器或标准体积玻璃器皿。通过观察可以保证功能正常，不需要进一步的确认活动。

&#8226;         Group B includes analyticalinstruments that may provide a measurement or control an experimental conditionthat can affect a measurement. Examples include a pH meter or an oven. Properfunction of instruments in this group may require only routine calibration,maintenance, or performance checks. The extent of activities may depend on thecriticality of the instrument in combination with the intended use.

B组包括可以提供测量或控制可能影响测量的实验条件的分析仪器。例如pH计或烘箱。这类仪器的正常功能可能只需要例行校准、维护或性能检查。活动的程度可能取决于仪器的关键性和预期用途。

&#8226;         Group C comprises analyticalinstruments with a significant degree of computerization and complexity, suchas high-pressure liquid chromatographs and mass spectrometers with a separatecontrolling computer with application control e.g. Chromatography Data System.As such they meet the definition of computerised system and all elements ofinstrument qualification and software validation, must be considered to ensureproper functioning of systems in this group.

C组包括具有相当程度的计算机化和复杂性的分析仪器，如安装有CDS应用程序的并且带有MS的计算机系统化的HPLC。因此，它们符合计算机化系统的定义，必须考虑仪器确认和软件验证的所有要素，以确保该组系统的正常运行。

这里的A组又可细分为无测量的（A1），如：混合器、搅拌器、振荡器、气体发生器等；不需要用户校准的（A2），如：容量器具、滴定管、标准药筛等。

一般而言，B组仪器有固件（firmware）但不一定集成系统（ROM），无关工作流的设置，仅提供测量功能；其固件可以由供应商或用户更新，但只能在变更控制下更新。此外，诸多B类现代仪器，为了迎合当前的监管规则，其功能还允许定义用户身份、每个用户角色的特权、仪器的基本管理，包括更改必须记录和控制的仪器时钟。因此，B类仪器又可细分：

&#8226;         B1：标准B类，仅需要硬件的确认。

&#8226;         B2：可配置自定义计算，如自定义称量（片剂重量差异、密度计算）、自定义滴定（浓度折算），如此等等；

&#8226;         B3：具备用户程序的编辑功能，如：可编辑的校准序列，可定义用户身份、权限可简单分组配置、联网时间校准、自动或因素触发的校准等。

而C组本身为仪器集成了系统，仪器的控制、数据采集、处理、报告等均在软件界面下完成（部分需要在仪器的控制面板操作，潜在的法规符合性缺陷）。根据其软件的开放程度，也可继续细分为3个子组：

&#8226;         C1：集成不可配置软件，软件基于预置定义的工作流执行工作，仅能在限定范围能进行配置，角色和权限相对封闭；此类分组的仪器，有些甚至自身集成触控屏界面的windows CE系统或其他系统。

&#8226;         C2：集成可配置软件，此类仪器的软件能够依据工作流的变化而调整，角色和权限配置较为细致和自由，功能的打开与关闭；但不能与内部控制代码进行交互，声称的第三方接入也是在彼此具备技术协议的两方仪器公司进行驱动开发和授权；用户实在圈外的。

&#8226;         C3：集成可配置软件，此类仪器的软件能够依据工作流的变化而调整，角色和权限配置较为细致和自由，而且开放代码或局部功能模块（代码级）给用户，用户根据自身需求设计库、标准、指令嵌入系统中，完成相关指定工作流。典型的例子为将仪器集成到第三方LIMS/ELN系统。

虽然，当前大部分仪器的分类或分组截至于C2；但不可否认C3组的存在，并应考虑是否启用如此复杂的定制功能，如果业务所需那无可厚非，否则应限制这个方向的应用，毕竟如此复杂的程序对应的验证时间和成本将可能数倍提升。

所以，当务之急是结合当前你的受监管环境的要求和你需要的功能预期去分组仪器，然后再开启后面的生命周期旅程。

需要强调的是，只有在使用这些功能时，即预期目的时，这一点才重要。否则，如果它们存在但未使用，则它们与仪器或系统的全面确认或验证方法无关。然后，这个问题就变成了系统范围泛滥的问题之一，甚至成了因利益或认知不足造成分类错误的替罪羊。

因此需要定期审查预期用途声明，以确保它仍然是最新的。这最好在自检或年度回顾期间进行。

图12 USP 1058设备、分析仪器和分析系统分类

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