Upadacitinib 治疗中重度活动性克罗恩病（CD）临床试验

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药物名称：Upadacitinib (ABT-494) 30mg （乌帕替尼）

临床试验：ABT-494在常规治疗疗效不佳或不耐受但非生物治疗失败的中重度活动性CD患者多中心随机双盲安慰剂对照治疗研究

试验目的：与安慰剂相比，评价upadacitinib作为诱导治疗在中重度活动性克罗恩病（CD）受试者中的有效性和安全性。

主办方：艾伯维医药贸易（上海）有限公司

目标入组人数：国际多中心试验， 总体300人， 中国21人。

截至时间：入组所需人员招满为止

CDE：CTR20181735（艾伯维CD）

入组需有：

1、确诊病例

2、治疗情况描述

3、患者可入组地信息

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入组&排除要求：

受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 基线时≥ 18且≤ 75岁的男性和女性受试者，或者根据当地法规允许的最低成人年龄。 2 基线前确诊患有克罗恩病至少3个月。必须能够提供与经研究者确认的克罗恩病诊断相一致的活检结果的相应文件。 3 根据中心审阅者确认，SES-CD（除了狭窄的存在）≥ 6（或者对于病变局限于回肠的受试者，SES-CD ≥ 4）。 4 基线时，受试者的平均每天水样便/稀便排便次数≥ 4.0，和/或平均每天腹痛评分≥ 2.0。 5 根据研究者的判断，证实对于以下一种或多种常规治疗的疗效不佳：● 口服局部作用类固醇 ○ 在接受9 mg/天布地奈德或5 mg/天倍氯米松治疗至少4周或以上，受试者持续存在活动性疾病的体征和症状，或者 ○ 虽无复发的活动性疾病，但无法将布地奈德的口服剂量减少至6 mg/天以下，或者 ● 静脉给予（IV）或口服皮质类固醇 ○ 虽然具有至少一种诱导方案治疗史，其包括与泼尼松≥ 40 mg/天（或等效药物）等效剂量口服给药至少3周或静脉给药1周，但是受试者仍然持续存在活动性疾病的体征和症状，或者 ○ 虽无复发的活动性疾病，但无法将皮质类固醇的给药剂量减少至泼尼松10 mg/天的等效剂量以下，或者 ● 免疫抑制剂 ○ 虽然具有至少以下一种12周方案的治疗史，但是受试者仍然持续存在活动性疾病的体征和症状：● 硫唑嘌呤（AZA）：≥ 2.0 mg/kg/天（日本、韩国、台湾地区或中国受试者为≥ 1 mg/kg/天），采用最接近的可用片剂或半片制剂，或者文件记录给药剂量< 2 mg/kg/时6-巯基鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）水平> 235 pmol/8 × 108个红细胞，或者证实因为6-MP水平升高（> 5700 pmol/8 ×108个红细胞）而需要降低给药剂量，或者 ● 6-巯基嘌呤（6-MP）：≥ 1 mg/kg/天（日本、韩国、台湾地区或中国受试者为≥ 0.6 mg/kg/天），采用最接近的可用片剂或半片制剂，（或6-TGN水平> 235 pmol/8 × 108个红细胞）或者 ● 甲氨蝶呤（≥ 25 mg/周皮下注射[SC]或肌肉注射[IM]） 6 根据研究者的判断，证实对于以下一种或多种常规治疗不耐受：● 对皮质类固醇不耐受可能包括抑郁、重度失眠、骨质减少、类库欣氏症表征等。对AZA/6-MP不耐受应该包括肝酶水平升高、胰腺炎等。证明不耐受不需要提供治疗的最低给药剂量或持续时间，可以包括已知存在巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因突变或低活性的受试者。注：既往接受生物治疗长达1年的受试者可以入组，然而受试者必须因为除疗效不佳或不耐受之外原因（例如保险变化、疾病控制良好等）而停用生物治疗，且必须符合对口服局部作用类固醇、全身作用类固醇（泼尼松或等效药物）和/或免疫抑制剂不耐受或疗效不佳的标准 7 在筛选期访视时具有生育能力的妇女（参见第5.2.4节）不得出现阳性的血清妊娠检测结果，并且在研究药物给药前的基线访视时进行的尿妊娠检测结果必须为阴性。 8 如果为女性，受试者必须为绝经后妇女、或接受过永久性绝育手术，或者有生育能力的女性受试者必须从基线访视至研究药物末次给药后至少30天内采取至少一种研究方案中规定的避孕措施 9 如果男性受试者与具有生育能力的妇女有性生活，则必须同意从基线访视至研究药物末次给药后30天内采取研究方案中规定的避孕措施 10 主要研究者根据受试者的病史以及在筛选期间的实验室检查、体格检查、胸部X射线检查和12导联心电图检查的结果判定受试者的健康状况良好。 11 受试者必须在开始进行任何筛选或研究特定步骤之前自愿签署由独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书并注明日期，并且依从本研究方案的要求。在日本，如果受试者的年龄小于20岁，受试者的父母或法定监护人必须提供书面的知情同意书。
排除标准	1 受试者当前被诊断为溃疡性结肠炎或未定型结肠炎。 2 接受克罗恩病相关抗生素治疗的受试者：● 在基线前没有接受稳定剂量的这些药物治疗至少14天。● 已经在基线的14天内停用这些药物治疗。 3 口服氨基水杨酸制剂的受试者：● 在基线前没有接受稳定剂量的这些药物治疗至少14天。● 已经在基线的14天内停用这些药物治疗 4 接受皮质类固醇治疗的受试者符合以下条件：● 泼尼松或等效药物给药剂量> 30 mg/天；或 ● 布地奈德> 9 mg/天；或 ● 在基线前至少14天没有接受当前疗程治疗，和在基线前没有接受稳定剂量治疗至少7天。 5 接受甲氨蝶呤治疗的受试者：● 在基线前没有接受当前疗程治疗≥ 42天，和 ● 在基线前没有接受稳定剂量的这些药物治疗≥ 28天。 6 需要在基线访视前30天内静脉给予抗感染治疗或者在基线访视前14天内口服抗感染药物治疗的感染。 7 需要或正在接受全胃肠外营养的受试者。 8 在基线前30天内服用中药的受试者。 9 在基线前30天（日本受试者为8周）内接种过任何活疫苗的受试者，或者预计在参加研究期间包括在研究药物末次给药后至少4周（日本受试者为8周）内需要接种活疫苗的受试者。 10 在基线前30天内接受环孢菌素、他克莫司、吗替麦考酚酯或沙利度胺治疗的受试者。 11 在基线的10天内接受硫唑嘌呤（AZA）或6-巯基嘌呤（6-MP）治疗的受试者。 12 在基线前30天内接受粪便菌群移植的受试者。 13 在基线前7天内接受非甾类抗炎药（NSAIDs）治疗的受试者，局部使用NSAIDs和用于保护心血管的低剂量阿司匹林除外。 14 从筛选期至研究结束使用已知的强效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂全身治疗 15 接受过以下任何药物治疗的受试者：● 在基线前8周内接受阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英夫利西单抗、那他珠单抗和维多珠单抗治疗，或 ● 在基线前12周内接受乌司奴单抗治疗。● 在基线前30天或5个药物半衰期内（以较长者为准）接受任何研究性药物治疗，或者目前正在入组另一项干预性研究。 16 既往接受过JAK抑制剂（例如：托法替尼、巴瑞克替尼、filgotinib）治疗的受试者。 17 受试者在筛选前14天内或在筛选期间正在同时口服布地奈德（或口服倍氯米松）和泼尼松（或等效药物），局部给药或吸入剂除外。 18 受试者在筛选前14天内或筛选期间静脉给予皮质类固醇治疗。 19 受试者在筛选前14天内或筛选期间接受治疗性的灌肠剂或栓剂，内镜检查所需除外。 20 在筛选前60天内或筛选期间接受血浆置换术（即Adacolumn血浆置换术）治疗的受试者。 21 在过去6个月内，受试者存在具有临床意义（根据研究者的判定）的药物滥用史或酗酒史。 22 既往接受过干细胞移植的受试者。 23 既往接受器官移植需要持续使用免疫抑制剂的受试者。 24 受试者存在以下已知的克罗恩病并发症：● 脓肿（腹部或肛周）， ● 症状性的肠道狭窄， ● 暴发性结肠炎， ● 中毒性巨结肠， ● 或者存在可能需要在研究期间接受手术治疗的任何其它表现。 25 受试者接受造瘘术或回肠肛门储袋术。 26 受试者被诊断存在可能影响药物吸收的疾病，包括但不限于短肠综合征。 27 受试者在基线前3个月接受过肠切除术，或有> 3次的肠切除史 28 筛选期间，受试者的艰难梭菌（C. difficile）毒素粪便检测结果呈阳性。 29 根据研究者的临床评估，受试者存在不宜参加本项研究的任何活动性、慢性或复发性感染，包括乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）、复发性或播散性（即使单个发作）带状疱疹、播散性（即使单个发作）单纯疱疹或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。活动性HBV、HCV和HIV定义为：● HBV：乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性（+）HBV脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶链反应（PCR）定性检测具有可检测的灵敏度的乙型肝炎核心抗体（HBc Ab）阳性（+）受试者；● HCV：在任何具有抗HCV抗体（HCV Ab）的受试者中可检测到HCV核糖核酸（RNA）；● HIV：确认抗HIV抗体（HIV Ab）检测结果呈阳性。 30 受试者存在活动性结核病或者符合结核病排除标准 31 存在任何恶性肿瘤病史，除了已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）或局灶性宫颈原位癌。 32 既往或当前存在胃肠道异型增生，除非在筛选期内镜检查期间或之前的任何活检中被完全去除的低级别异型增生病变。 33 存在胃肠道穿孔（阑尾炎或穿透伤除外）、憩室炎或根据研究者判断显著增加胃肠道穿孔风险的病史。 34 妊娠期妇女、哺乳期妇女或者考虑在研究期间或研究药物末次给药后30天内怀孕的女性受试者。 35 考虑在研究期间或研究药物末次给药后30天授孕或捐精的男性受试者。 36 对研究药物成分（及其辅料）和/或其它同类产品存在变态反应或显著过敏的病史。 37 在研究药物首次给药之前的筛选期内，受试者的实验室值符合以下标准：● 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 2.0 × 正常值上限（ULN）；● 总白细胞计数< 2500/μL；● 根据简化的四变量肾脏病膳食改良（MDRD）公式，估算的肾小球滤过率< 40 mL/min/1.73 m2；● 血红蛋白< 9 g/dL；● 血小板计数< 100,000/μL；● 中性粒细胞绝对计数（ANC）< 1200 /μL；● 淋巴细胞绝对计数（ALC）< 750 /μL。 38 存在以下任何心血管病史：● 最近（过去6个月内）脑血管意外、心肌梗死、冠脉内支架术；● 尚未得到控制的高血压，定义为证实收缩压> 160 mmHg或舒张压> 100 mmHg 39 受试者存在具有临床意义的重大病史或其它任何原因致使研究者认为将会影响受试者参加本项研究，或者将使受试者不宜接受研究药物治疗或者会给受试者参加研究带来风险。 40 仅对于日本受试者：β-D-葡聚糖检测结果为阳性。

试验所在地：广州/杭州/武汉/南昌/上海/长沙/厦门/南京/长春/天津/重庆/北京（患者可就近入组）

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