【知药学社】偏差，我该如何对待你

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2019年04月12日 20:00 由钱老师在知药学社大讲堂元享社群为我们分享《偏差，我该如何对待你》，同时在知药学社MAH-知药学社社群、原辅包关联相容性MAH群英会社群、知药学社大讲堂、广东省医疗器械-知药学社、药机与药企平台-知药学社、广东省生物制品圈同步直播，分享结束后大家关于偏差管理话题意犹未尽，针对一些问题讨论激烈。这也是建立大讲堂的初衷，希望通过GMP系列基础知识讲解，由浅入深的引导大家更深层次的认知。

分享主要有以下五个部分组成

1.偏差定义

2.法规要求

3.偏差处理基本流程

4.常见检查缺陷

5.偏差管理过程中常见问题及解决办法

一、偏差的定义

ICH Q7

偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。如：配方错误、偏离程序要求、设备故障、物料平衡或收率异常、环境监测超标、在线监测异常、操作失误、计量仪器校准不合格、验证结果不符合标准要求、关键工艺参数超出了范围等。

偏差定义的核心是偏离，故所有偏离程序和标准的情况都属于偏差的范畴。

二、法规要求

（2010年版GMP 第十章 第五节共5条款概况如下）

防止偏差产生，各部门负责人均有责任确保所有人员正确执行相关文件

要建立偏差处理的操作规程

三、偏差处理程序

报告

应当立即报告主管人员及质量管理部门，描述需清晰。

记录

任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等情况均应当记录。　

调查

重大偏差应当彻底调查并有调查报告，由质量管理部门会同其他部门进行。调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

评估

任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

处理

应当对偏差的纠正及相关受影响物料产品等进行处理。

采取纠正措施

应当针对根本原因采取的纠正措施，目的是有效防止类似偏差的再次发生。

质量管理部门应当根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度进行分类（如重大、次要偏差）。

质量管理部门应当保存偏差处理的相关文件。

职责划分和人员资质

人员	职责
操作人员	识别偏差，如实记录偏差，并立即向部门主管和/或技术人员报告偏差
部门主管或技术人员	（必要时）负责偏差的即时（紧急）处置；    负责立期报告质量管理部门和（必要时）更高层的管理人员
跨部门团队	负责调查偏差的根本原因；    负责评估偏差的影响；    负责提出纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；    负责执行批准的纠正以及纠正预防措施（CAPA）
质量管理部	负责偏差的分类；    负责批准纠正以及纠正预防措施（CAPA）；    负责审核批准偏差调查报告；    负责跟踪纠正和纠正预防措施的执行，并结束偏差和（或）启动CAPA程序；    负责保存偏差调查、处理的文件和记录
人员资质：所有生产质量相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核，应具备识别偏差的能力；部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时（紧急）处置措施以防止偏差的影响继续扩大；跨部门团队的成员应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识，有能力展开根本原因调查并提出合理的纠正以及纠正预防措施（CAPA）；质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，有能力判断偏差的性质从而进行偏差的分类，批准纠正以及纠正预防措施（CAPA）。

偏差报告

在偏差报告中应给出下列信息

1）偏差发现人  、偏差报告人               

2）偏差发生及报告的日期和时间

3）涉及产品名称和批号或设备名称及编号         

4）异常事件详细描述及可接受标准

5）导致偏差发生的可能原因      

6）应急措施（设备暂停使用？物料隔离？停止活动？分小批？）

7）是否涉及其它批次

8）偏差的分类及偏差编号

9）是否重复偏差

偏差分类

任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以考虑下列因素，并根据自身品种、工艺特点和质量体系情况建立适当的偏差分类标准：

偏差的性质

偏差的范围大小

对产品质量潜在影响的程度

是否影响患者健康

是否影响注册文件

可以采用不同的分类方式，一般、主要、重大等

偏差调查

偏差调查小组应具备很强的根本原因分析技能。

调查原则：各部门参与，从人、机、料、法、环方面去调查，以数据为依据，可以通过以下方式进行调查

ü 与偏差相关人员面谈

ü 查看相关文件和记录（程序文件、操作、校准、验证、维护记录等）

ü 对相关产品或物料进行检测

ü 查看以往类似偏差

ü 涉及其它批次调查

ü 物料贮存条件

ü 公用系统运行情况（日常监测数据）

ü 现场查看录像或摄影（如果有）

ü 查看涉及变更等

确定根本原因

当偏差涉及多个部门时，各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施，最后质量部必须给出一份综述，包括：

*偏差是否影响本批产品质量

*对本批产品需要采取的追加措施

*本批产品是否可以放行

*防止这类偏差今后再次发生的措施

根本原因分析工具-鱼骨图法或因果图

根本原因分析工具-5Whys法

•    从三个层面来实施：

•    （1）为什么会发生？从“操作”的角度。

•    （2）为什么没有发现？从“检查、监督”的角度。

•    （3）为什么没有从系统上预防？从“体系”或“流程”的角度。

•    每个层面连续5次或N次的询问，得出最终结论。只有以上三个层面的问题都探寻出来，才能发现根本问题，并寻求解决。

CAPA实施及跟进

CAPA的目的是预防类似事件再次发生，这样才能逐步完善整个质量管理体系；常见的CAPA措施有：

ü 硬件：增加硬件设备，或对现有设备进行升级

ü 软件：建立新SOP或修订现有的SOP

ü 人员：培训员工

ü 其它：增加取样量、重点留样等

起草CAPA计划，各责任人签字，QA部负责跟踪。

良好的跟踪系统，每个月定期在质量会议上商讨未按期落实的CAPA落实与跟进。

偏差回顾和趋势分析

对偏差问题描述、偏差等级、根本原因、关闭日期、CAPA状态等进行分析

需考虑的问题：

不同类型偏差比例如何？

不同部门偏差比例如何？

具体偏差的关闭日期是否存在变化趋势？

是否存在相同或者相似偏差重复发生的趋势？

最大限度预防偏差的发生

GMP 247条：各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

Ø 做好哪些措施能防止偏差发生？

建立完善的组织机构；

制订合理的文件系统；

落实培训计划，对人员进行充分的培训。

四、常见的检查缺陷解析

Ø 没有或者错误地确定了根本原因；

Ø 支持判断及结论的数据不充分或不合理；

Ø 未定义合适的整改及预防措施；

Ø 未确定整改及预防措施的有效性，没有系统跟踪/复核整改及预防措施的完成情况及其效果；

Ø 未规定偏差关闭时限或经常超过规定的调查时限；

Ø 过度使用“培训不充分”作为失败的理由，或使用“对相关人员进行培训”来替代真正意义上的整改；

Ø 不是所有的相关部门都参与调查；

Ø 偏差系统与产品放行系统脱节，没有规定偏差记录和报告的审核作为产品放行的依据。

Ø 偏差台账纸质版和电子版版本不一致（对外版本或对内版本）

五、工作中常见的问题

1、偏差报告不及时？

2、什么时候关闭偏差？偏差进入CAPA流程即可关闭？

3、偏差调查其它部门参与度低，几乎整个偏差报告都是QA完成填写？

4、CAPA措施实施进度缓慢？

5、重复性偏差怎么判定？

6、所有的偏差必须经质量总监批准吗？

7、偏差定级在偏差调查前还是后？

8、缺陷整改的不合格项是否需要启动偏差呢？

9、不影响产品质量的微信偏差，各部门自行做主隐瞒不报？

大家可以根据自己的经历说说你对偏差的看法。

延伸阅读《【知药学社】99%企业躺枪的偏差处理》、《【知药学社】偏差君，你好》

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xqliu

学习了，谢谢提供分享。

准圣级药老

唉，偏差是个好东西，遇到很多领导对于偏差是恐惧的态度。

syhorchid

谢谢分享

lyy008

学习了，谢谢分享

爱学习的猫

谢谢版主分享

song071121

学习了，谢谢楼主分享

airforcer

Appreciate for your sharing

1260041939

谢谢楼主分享

lqq2018

学习一下，感谢分享

lcfeier23

谢谢分享。辛苦了。

茗轩

偏差就是潜龙，是个自我修行的过程。