愚公谈“验证的目的以及验证的产生、发展和延伸”

愚公想改行

    周末加班，偶然看到论坛版主石头968发的《验证的目的就是为了发现偏差吗？》（https://www.ouryao.com/thread-255243-1-1.html）一贴，思考再三，觉得有必要谈一下自己的看法及观点。

    同行朋友大多清楚，验证概念的提出，源于20世纪70年代美国频频出现的，由输液引发的败血症事件。

    经历了几年的调查，美国FDA发现该事件的发生主要有由厂房与设施、设备、工艺用水、产品工艺、生产管理及人员等存在缺陷引起，FDA将这类问题归结为“过程失控”。即企业在投入生产时，没有明确的控制以上各个方面的标准，缺乏标准也就发现不了危及产品质量的因素及变化，也更谈不到采取必要的预防纠正措施了。

    因此，美国FDA认为有必要“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。验证也成为了证明“质量能够被保证”的一种必要手段和措施。

    这也就容易看出药监部门要求企业开展证验证工作的缘由及目的了。这一点也体现在我国新版GMP第一百三十八条：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制”。

    在随后的药品质量管理实践过程中，大家逐渐意识到：开发设计是产品质量产生的阶段。产品设计上若存在质量问题，无论制造过程怎样严格，生产出来的产品总是存在“先天不足”，质量管理的理念由过程管理转变为“预防为主”，也就产生了“质量源于设计”（QbD）最新理念。

    质量源于设计的提出意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。也意味着在厂房与设施、设备等的设计上都要预先考虑对产品质量的影响。

    设计的可行性和设计标准的可靠性也必须通过验证加以证明。只有经过验证结果合格为基础的“标准”，才能够正式被确立，才能使我们有章可循，按章办事，才能保证最终产品的质量。

    因此，随着验证范围扩展至药品研发阶段，个人认为验证的目的也相应增加了“为了从试验的角度来确定设计开发的正确性”这一内涵。

    我们通常把药品质量管理的理念分为三个发展阶段：“药品质量是通过检验来控制”、“药品质量是通过生产过程控制来实现”、“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”﹞。

    在药品质量管理第一个阶段验证这一证明“质量能够被保证”的措施和手段还没有出现。在药品质量管理第二个阶段是验证的产生和发展阶段。药品质量管理第三个阶段是对验证应用的完善的扩展。

    “验证是实施GMP的基石”这一观点是被早已公认了的，由于出现了“质量源于设计”的新理念，在我国新版GMP第九条中提出“药品的设计与研发体现本规范（GMP）的要求”，也就不难理解了，因为验证是证明“质量能够被保证”的必要手段和措施。
     验证是一个涉及药品生命过程，涉及GMP各要素的系统工程。未验证的GMP实施带有盲目性，缺乏执行依据，也没有可靠性。如果上至药品监管部门，下至我们这些GMP执行者，至今都不理解开展验证工作的目的，不重视验证工作，那我国制药行业的水平也就永远处于美国实施GMP的最初级阶段……

注：上述观点为个人思考，仅供同行一起探讨。

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青城/怒云 发表于 2014-11-3 09:27
同意愚公兄观点
顶一个

咱哥俩总是能在一些看法上达成一致。

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石头968 发表于 2014-11-3 09:31
验证固然重要，我的观点是强调关注的顺序，前面做不好，后面的一切都可以免谈

我的意思是，不论做什么事，方向很重要。都不知做这件事是为了什么，那再快的兔子也许都跑不过乌龟，如果放向错了的话。

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星星 发表于 2014-11-3 09:42
确认和验证，都是为了发现、认知、证明某种状态的稳定性，而不能把做错的、做坏的东西验证成为好的东西。

是的。

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godme 发表于 2014-11-3 10:03
验证多少次才能确信100%正确？严格地说即使批批验证也不能完全保证下一批就合格。

老朋友，你又提出了一个极有探讨价值得问题。
我个人的思考是：
一、这涉及到了做好验证状态的保持，即“《工艺验证行业指南：一般原则与方法》（FDA：2011年1月）中的‘产品生命周期工艺验证的阶段与活动之三：持续工艺核实（或核查）’”。
二、就你所说的“严格地说即使批批验证也不能完全保证下一批就合格”。这是客观存在的，这也就牵扯出了“ICH Q8(药物研发)”中所提到的“设计空间”这一概念。设计空间是一个范围，而研发最初选定的工艺参数很可能是“擦边”的，并非最佳。这样就会出现你所说的这种现象。因此，工艺优化是必须的，也就是“持续改进”。
不知我是否说明白了，你是否理解和接受我的观点。

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陈伟 发表于 2014-11-3 11:15
请问楼主，你想说什么？

我表述自已的，你觉得没什么价值就一笑了之吧。

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陈伟 发表于 2014-11-3 11:28
就是验证而已，有基本常识的都知道验证的重要性，而他们讨论的验证是基于验证目前在业内的做法并没有认真 ...

不好意思，没看懂你的话。

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@Enjoy  对于你的“如果已经确认工艺是合理的、标准是可靠的、过程是严谨的，验证的目的是什么？为了给变更定基调？ ” 置疑我是这样思考的：
通过验证，证明了合格的，未必最优；证明了可用的，未必最合适。也许存在“擦边”合格的现象（控制不好就会出现不合格），所以，工艺参数、设备参数等都存在一个“持续改进”的过程，改进后的效果需要验证。另外，随设备等磨损和老化，会引发产品不合格现象的发生，需要通过验证来确保“持续合格”。
不知我的观点是否接受？

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Enjoy 发表于 2014-11-3 12:25
合理、可靠、严谨的状态下，认为不存在擦边。最初的验证结果，要得到的即便不是最优也是最合理的结果，验 ...

就拿工艺参数来讲，研发提出的数值不一定是最佳的，正像你所说，验证可以证明合格，但不能保证百分之百合格。我认为你说的“最初的验证结果，要得到的即便不是最优也是最合理的结果”值得商榷。

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aemhere 发表于 2014-11-3 12:47
记得有句话说：质量是企业的生命，标准是质量的前提，验证是标准的基础。

这话相当的精典！记下了！

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四叶花 发表于 2014-11-3 13:10
未验证的GMP实施带有盲目性，缺乏执行依据，也没有可靠性？不见得吧，有时候觉得验证就是有点自欺欺人的感觉 ...

那是因为来同有的内外环境没有给我们赢造科学制药的氛围。

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领松（GMP） 发表于 2014-11-3 14:50
文中应提及验证是98版首次提出及实施以来的状况，会更充分。

谢领松老师指正！

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godme 发表于 2014-11-3 15:36
老友确实是制药界资深人士。

这次你又言过啦！

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Enjoy 发表于 2014-11-3 15:50
有人认为验证就像一个证明题，结果无非是与否，个人认为这仅仅是验证最表面的内容……仅仅用验证去判断是 ...

“验证来判断是不是最佳，如果是，那么很好，如果不是，就通过验证筛选出最佳的……”你这个观点我不认同。
验证只能证明是可行性，但不能证明是最佳的。

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木牛流马 发表于 2014-11-3 16:50
实战和理论的完美结合，顶起

言过了，兄弟。

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Enjoy 发表于 2014-11-3 16:40
验证的总结是怎么出来的呢？数据分析咯……还判断不出最佳点么？如果说最佳的表述不恰当，那么最合理的点 ...

我认为最合理点也不太妥，只能说符合。

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君瀹 发表于 2014-11-4 07:50
严重同意愚公观点！

看了楼主这番见解，获益匪浅啊

欢迎经常交流探讨。

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zbfan 发表于 2014-11-4 08:53
验证很重要，但是往往验证被用做托词、借口，一方面是完成任务，另一方面就是把黑的“科学化”的说成白的。

在验证上造假是最严重的，对不？

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davidcone 发表于 2014-11-4 15:03
validation字根的意思是有效性，所以验证是证明采取的措施、方法有效的手段和活动。验证的目的也是为了证明 ...

你的说法很有道理，我再思考一下。

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sjnly 发表于 2014-11-4 15:21
药厂工作十几年了，关于验证的争论从来没有停止过，仔细想想，验证当然是没有错的，关键是验证的方向、方法 ...

我也是觉得大家都太关注验证的细节了，搞得为了验证而验证。验证方案搞了一大堆最终自己也不清楚搞这么多验证是为了啥？