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注射剂可见异物产生的原因和检查方法
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在2005版中国药典二部中这样描述“可见异物”存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下，目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm；在2010版中国药典二部附录IX H项中略作补充修改：“可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um；后者将“滴眼剂”改为“眼用液体制剂，无论是静脉注射还是非静脉注射的药品均在检查范围之内，“滴眼剂”2010版药典改为“眼用液体制剂”应包括溶液型和混悬型二种。微源检测利用红外光谱、核磁共振、GC-MS、ICP、IC、HPLC、XRF、GPC、SEM、D-SIMS等仪器，结合基础化学常用手段及相关特性验证，多方面验证分析结果，对可见异物可进行相关的检测分析。
可见异物检查的法规依据依据“药品管理法”第32条规定：“药品必须符合国家药品标准，国务院药品监督管理部门频布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准”，不过药典对“可见异物检查”规定的演变也是在不断地提高和完善，使检查法更合理、符合实际情况和科学化。由药品管理法“第32条可知”中国药典附录IXH项的规定为国家标准是药事监管部门、医药生产企业、药品经销环节对注射剂质量控制中“可见异物检查”结果判断的法定依据。
存在于注射剂或眼用液体制剂中目视可常见的“可见异物”可以分为下列几种：金属类可见异物、玻璃类可见异物、纤维类可见异物和其它可见异物，主要来源详见表格：
金属类可见异物、玻璃类可见异物、纤维类可见异物和其它可见异物来源 | |
种类 | 主要来源 |
金属类可见异物 | |
金属屑（粒） | 制药设备中的金属元件相互碰撞、摩擦形成的微粒 |
金属（微）片 | 制药设备中的金属元件相互碰撞、摩擦形成的微粒 |
金属块状物 | 外界物在灌（分）装时带人，如灌装针头的断裂 |
玻璃类可见异物 | |
玻璃屑 | 玻瓶破碎时产生的微小玻璃碎眉（粒） |
玻璃片（脱片） | 玻瓶破碎时产生;玻瓶内壁脱落;药物对玻瓶的腐蚀 |
玻璃粉末 | 玻瓶破碎时产生;玻瓶制造时带入;不良包装对玻瓶污染 |
纤维类可见异物 | |
短纤维（线状、丝状、片状、块状） | 配料、清洗用纤维类抹布;包装材料;衣服；头发 |
长纤维（长度≥2mm） | 配料、清洗用纤维类抹布;包装材料;衣服；头发 |
其他类型的可见异物 | |
色点、白点、黑点、棕点、红点等 | 药液过滤不彻底带入；容器、软管、管接件、垫片；管道、阀未清洗干净；工作环境里浮游的尘埃粒子 |
焦状微粒 | 安瓿瓶口、药物烧焦而成 |
橡胶屑（片） | 胶塞未清洗干净带入；针刺过程中落屑；药物与胶囊作用从胶囊内析出 |
丝状或絮状异物 | 药物析出形成的异物；受药液pH、温度、缓冲剂配伍溶剂的影响而产生 |
对于在产品中经常会出现的可见异物，生产企业的QC部门需采用过滤方法收集归纳分类，用显微照相的方法放大成图片，作为实物比对或培训灯检人员的教材。同时，也可进行总结，提出防患措施，对注射剂中可能出现的异物进行风险评估，寻找对策，规避质量风险。
玻瓶由于其具有光洁透明、可视性好、理化性质稳定、易清洗、耐高温灭菌等优点，因而成为注射剂内包装首选材料。在药液中检出玻璃屑的原因：
序号 | 混入可见异物方式 |
1 | 在玻瓶制造过程中混入可见异物，如原辅材料、生产环境中灰尘、清洁用抹布、破损的玻璃等 |
2 | 玻瓶清洗干燥灭菌破裂时破裂落入、环境中灰尘落入 |
3 | 玻瓶在灌装时机械碰撞破裂时混入 |
4 | 安瓶在融封时药液烧焦的焦头混入 |
5 | 玻瓶壁上细微裂纹开裂形成的碎屑 |
6 | 玻瓶内壁与药物作用形成的脱片 |
依据药物的理化性质选择优质玻璃材料作为容器，选用与药物不相溶的材料制造玻瓶，可防止药品在有效期内与玻璃发生腐蚀作用，确保在药品整个生命周期内安全性。性能优良的中性硼硅玻璃可有效提高药品质量，防止可见异物的混入或产生。同时，玻瓶的包装与贮存条件也重要，干净的包装、在洁净的环境中制造，可有效地防止异物的混入。
胶塞是注射剂常选用的与药物直接接触的包装材料之一，有天然胶塞、丁基胶塞，卤化丁基胶塞以及近年来使用的特种橡胶（漠化异丁烯二对甲基苯乙烯共聚物），其中目前常用的以卤化丁基胶塞为主。
序号 | 混入橡胶屑的方式与原因 |
1 | 胶塞内芯表面脱落或用针刺时而带入 |
2 | 胶塞本身内部的物质向外迁移，与药液作用聚集而成 |
3 | 粘附在胶塞芯表面的渗出物或萃取物 |
4 | 炼胶过程中加入的促进剂、抗氧化剂、硫化剂稳定剂等低分子化合物以及胶原料中夹带的杂质在制成胶塞后向外迁移 |
5 | 胶塞制造过程中环境中灰尘、设备磨损、人为因素带入 |
6 | 胶塞外包装材料带入 |
- 选择与药物不相溶的橡胶制造胶塞，如卤化丁基胶，特种橡胶（共聚物）：（2）胶塞生产厂房应符合GMP要求。在洁净区域生产并事先清洗干净，选用洁净的辅料与包装材料（密封包装）可有效减少橡胶屑的产生；（3）近年来采用的内芯覆膜胶塞也是提高药品安全性的一项有效措施。即在胶塞内芯覆一层有机硅油或一层四氟乙烯膜；（4）对于某些特殊药品，例抗生素（头抱类）、生化药品、强酸、强碱性注射液，选用四第乙烯德膜丁基胶塞可有效地防止异物的产生：（5）胶塞外形光具是针刺部位以及内芯与药物接触部位，优良的外形可使药物粘附减少，针刺落屑减少。
可见异物的产生，原因是多方面的，不仅仅是以上提到的几个主要方面，在不同的时间段，会设备的使用人员的操作，其产生可见异物的侧重原因也在随时变化，只有综合考虑各个环节，加强管理，提高生产技术水平才能将可见异物的产生降到最低概率，保证产品的质量，确保用药安全。
药典规定“不溶性可见异物”直径或长度通常50um，即人工目视在规定的条件下或用自动灯检机检查时直径或长度50um，不溶性物才算可见异物，同时指出“在静置一定时间后轻轻地旋转时均不得检测出烟雾伏微粒柱，且不得捡出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物”。
若是微细可见异物（如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等），粒径50u点状物，如有检出，除另有规定外，应符合相关规定，这里以注射用无菌粉末复检后检出点数为例：
类别 | 限度 | |
化学药 | ≤4个 | |
抗生素、中药、生化药 | 装量≥2g | ≤10个 |
装量＜2g | ≤8个 | |
对于执行药典的主体：注射剂生产企业、各地药品检验所、药监部门、药品经营部门、科研部门等均应严格执行法规，不轻易主观地对某批药品下“可见异物不合格”的判定，维护法规标准的公平、公正性。
区分药品“可见异物检查”和“不溶性微粒检查”。二者不应混在一起。药典已明确指出“在可见异物检查”合格后，对用于静脉注射的药品中存在的不溶性微粒的大小及数量进行检查，通常采用光阻法或显微计数法进行检查，限于供静脉注射的药品，非静脉注射药品不作该项检查。
对如何判定关于不得有“烟雾状微粒柱”存在，更是各述已见，议论众多。“烟雾状微粒柱”用目视方法难以判断，在灯检时，有时出现有时消失，综观此类“烟雾状微粒柱”大多由细微的小白点、色点、短纤维、药品析出物等组成，其粒径大多在20~60um之间，振摇后时现时无，若连续出现则应从合格后中剔除“烟雾状微粒柱”应与振摇后出现的“微小气泡”区分开来，灯检人员应格外注意观察，以防误判和漏检。注射剂中若检出金属屑、玻璃屑（块、片）等不溶性可见异物均可以判定为不合格。更多可见异物问题欢迎随时电话联系微源检测，我们将有经验丰富的工程师为您提供技术解答！
