靶向治疗是生物制品在抗肿瘤领域的显著特征，目前的方法有抗体、ADC、T细胞过继疗法等，然而这些方法都集中于对膜表面受体做文章，但对占肿瘤相关抗原绝大多数的胞内抗原似乎后继无力，如抗体由于分子量的限制就很难透过细胞膜。在生物药前沿研发领域，利用细胞的免疫监视机制来靶向胞内抗原成为新的一大趋势，一般胞内抗原会被降解成特异性短肽，这些短肽会被细胞呈递，以MHC多肽复合物的形式出现在细胞表面，此时T细胞便可通过TCR进行识别，进而对肿瘤细胞实施杀伤，因此，找到肿瘤相关的MHC多肽复合物至关重要。而MHC多肽复合物中的MHC是参与胞内抗原递呈的关键蛋白。

作为免疫系统监视者的MHC，在应答机体感染和维持免疫系统平衡中起着关键性作用，由于MHC在细胞分布的广泛性以及对抗原加工提呈的重要性，其在免疫靶向治疗中的作用愈来愈受到重视。

MHC其蛋白

MHC（Major Histocompatibility Complex），也称主要组织相容性复合体，人类MHC也称HLA（Human leukocyte antigen, HLA）。根据基因的位置和功能，MHC可分为MHC I分子、MHC II分子和MHC III分子。

MHC I分布于几乎所有有核细胞表面，由一个跨越细胞膜的α链和连在其上的胞外β2微球蛋白（β2-microglobulin, B2M）组成。位于胞外的α1和α2组成一个凹槽，肽可以结合在这个凹槽里。MHC I主要对CD8+ T细胞的抗原识别功能起限制性作用（称MHC限制性）。此时抗原在胞浆中泛素化之后被LMP降解成短的抗原肽，然后短肽被TAP转运进入内质网，并与等候在内质网中的MHC1类分子结合形成复合物，之后复合物经高尔基体被转运到细胞表面，CD8+ T细胞能够通过TCR识别这些肿瘤或者病毒相关的MHC-多肽复合物并杀死恶性肿瘤细胞或者病毒感染的细胞。

MHC I和MHC II的结构[1]

MHC Ⅱ由一个α链和一个β链组成，两条链均穿过细胞膜。在细胞有四个区（α1、α2、β1和β2），其中α1和β1组成一个抗原结合凹槽。MHC II比MHC I稍大。MHC II又可分为HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DN和HLA-DO。只有吞噬性的细胞表面有MHC II，其功能主要是在免疫应答的始动阶段将经过处理的抗原片段递呈给CD4+ T细胞。当组织中有细菌侵入时，巨噬细胞对其进行吞食后，把被溶酶体分解的蛋白质的肽通过MHC Ⅱ提示给辅助T细胞（CD4+ T helper cells）辨识，启动专一性免疫反应。

MHC III主要由肝细胞与巨噬细胞产生，主要参与补体系统工作。

MHC I和MHC II的抗原呈递途径[2]

MHC其研究

截止目前，尚未有针对MHC的生物制品类药物上市。在以MHC多肽复合物的形式靶向蛋白抗原的生物技术公司中以Adaptimmune/Immunecore的TCR-T细胞疗法和Eureka的CAR-T细胞疗法为代表。Adaptimmune/Immunecore公司以MHC多肽复合物为靶点，利用其展示平台SPEAR筛选出高亲和力的突变型TCR。Eureka同样是针对MHC多肽复合物，利用其展示平台E-ALPHA筛选出高亲和力抗体。靶向细胞表面的MHC多肽复合物的细胞疗法广泛应用于非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等实体瘤领域，处于细胞治疗领域的领头羊企业如Juno, Kite也多有布局，部分公司产品管线如下：

其中，FDA于2019年授予IMCgp100（Tebentafusp）快速通道资格，用于既往未接受治疗的HLA-A*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）患者。之前，FDA已授予Tebentafusp治疗mUM的孤儿药资格，这说明MHC具有很大的研发前景。

此外，由于MHC极为丰富的多态性及在免疫系统中的重要功能，其在今后免疫治疗的标志物分析和治疗方式的判定依据上将发挥重大作用，从而将有效预防不良反应的发生，这会弥补现阶段免疫疗法的不足，因此，MHC未来非常可期！

恺佧生物推出MHC多肽复合物产品及相关外包服务，助力生物制品新药研发

产品特点：

哺乳系统表达，糖基化接近天然

活性高

单体和四聚体灵活选择

无需复性，交付周期短

产品数据展示：

Human WT-1 (HLA-A*02:01) Complex Tetramer与其抗体的结合实验

Human HLA-G Tetramer与LILRB1的结合及阻断实验

产品列表（部分）：

注：产品均可个性化定制（针对不同的基因型，肽段，单体，四聚体，不同种属等）。

更多产品敬请咨询：

400-614-0008

https://www.kactusbio.cn/product/series/pmhc-complex

恺佧生物科技（上海）有限公司

电话：400-614-0008, 021-61063466

邮箱：support@kactusbio.com

地址：上海市浦江高科技园新骏环路188号8A区四楼

参考文献：

[1] Oliver Manlik. Fitness and major histocompatibility complex diversity of two bottlenose

dolphin populations. 2018, Sep.

[2] Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: a key regulator of MHC class I-dependent immune responses. Nat Rev Immunol. 2012 Dec;12(12):813-20.

恺佧生物（Kactus Biosystems）是一家以研发为驱动的创新型靶点蛋白和治疗用蛋白酶类生物高科技公司，主要专注于免疫治疗和细胞和基因治疗以及mRNA治疗市场。恺佧生物专属的新型功能重组蛋白和高活性蛋白酶类研发生产平台 Structure Aided Design and Multiplex Screening（SAMS™），聚焦于全球创新药研发企业客户，提供基于结构设计的功能靶点蛋白和用于细胞和基因治疗以及mRNA疫苗生产过程中需要的关键蛋白酶原料。