2010年版

GMP疑难问题解答

问题4：这里（指上面第十二条内容）经授权的人员可以是哪个部门的？我们是质量部的人员，是否有授权书并经过培训上岗资质即可，而不只是由QA或QC执行取样？

答：应由质量部门的人员负责取样工作。取样人员要经过培训，并有书面文件指定，QA或QC人员均可。其中，生产过程的中间产品、待包装产品的中间控制取样，可以指定由生产人员承担，但必须按操作规程执行。

点评：质量部门对产品质量负责，对法规、GMP执行情况负责，质量部门应依据法律、法规对企业GMP活动进行监督检查。按取样规则进行取样是质量部门的职责。

问题7：规范规定质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门人员。请问是否允许质量部门授权生产部门进行中间控制的取样操作？

答：由生产人员所进行的中间控制取样，是生产控制环节的一部分，应该由生产人员承担，但必须按操作规程执行。

点评：取样是质量管理部门的职责，不得委托其他部门，但其他部门可以协助质量管理部门。如果问题所指的中控是生产控制环节的一部分，如取样测定中间体的片重、装量等本身就是生产的一部分，不存在委托的问题。

问题38：规范要求不得裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面，如果戴一次性手套，是否要求对手套建立监控标准？

答：是的。

点评：对于与药品直接接触的包装材料、手套、清洁用品等应建立相应的监控标准或控制手段，对物料实施监控，确保不对产品质量产生影响。

问题54：为什么规定最终灭菌产品与非最终灭菌产品的包装材料清洗、器具清洗和灭菌操作在D级条件下进行？

答：D级为规范的最低要求。分级设置，呈风险梯度，把低级别上升为高级别，前提为不应当给高级别带来影响。D级条件可以满足最终灭菌产品与非最终灭菌产品的包装材料清洗、器具清洗和灭菌操作的要求。

点评：防止污染和交叉污染不仅仅依靠净化级别来控制，更要依赖区域的划分来控制。

问题55：固体制剂车间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外，是否还需要采取别的措施，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等

答：首先，根据GMP的条款，多品种共线需要作风险评估。其他措施有：可以增加前室，防止粉尘扩散，并多从设备选型考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设备；捕尘设施，最好放在外面（放在房间里面，噪音很大）；用过的器具通过正压的洁净走廊转移至器具清洗间时，应放在密闭的容器内或塑料袋内，防止用过的器具的物料撒落在走廊上，引起交叉污染：生产结束，按经过验证的清洁标准操作规程，进行彻底清洁，并定期监测清洁效果，防止交叉污染。

点评：生产实践中应根据产品工艺的特性设置合理的控制手段，如果工作区域有产品、物料直接暴露、产尘作业等应穿戴相应的洁净服、口罩、手套等，同时还应考虑穿戴相应的个人防护设备。

问题65：相同洁净区不同功能区域之间的压差应当为多少合适？若无压差可以吗？

答：通常同一洁净区内走廊相对关键功能房间的压差为5Pa，但是非强制要求，对于关键功能房间建议安装压差计进行监控，对非关键房间可以采用飘绳流向方式测定。

问题69：洁净区和非洁净区之间，不同洁净级别之间的压差是指静态压差还是动态压差？

答：动态、静态都要符合（特别要关注在抽风装置开启时的压差)。

问题70：洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，则空气净化系统需要不间断地运行。但厂房基本上不可能不间断生产（尤其如冻干粉针剂车间），请问可否在不生产过程中设置值班风机或降低风机频率，以保持相对正压（但达不到10Pa)？

答：对于无菌产品：①首先要有值班风机；②压力能够确保对周围低级别区域的保持相对正压；③除了保证设备运行以外还要保证它的值班状态；④温、湿度要保持;⑤经过验证证实符合生产要求；⑥确认自净时间。

点评：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确保仍能达到规定的洁净度级别要求。

问题72：压差本身是一个不稳定的参数。10Pa确实能够解决洁净度的问题，但由于压差的不稳定因素，此条是否应变为不低于1Pa。

答：压差监测，本身也有误差，压差1Pa不能保证高级别洁净区对低级别洁净区的正压。不低于10Pa是国际通行的规定，也是GMP的规定，必须执行。

问题78：口服固体制剂的空气净化系统，在不生产期间停运。在生产前的一定时间开启，并经过验证，该时间段可以达到自净，这种做法是否符合GMP要求？

答：可以，但要考虑中间产品放置的问题，如；温、湿度。尤其是中间站应能保持正压及相应的温、湿度。

问题83：对于普通固体制药车间（非无菌）的环境监测中微生物项目到底该如何进行？是否需要动态监测？合格标准与无菌制剂D级区的要求是否一致？

答：企业应根据风险评估，由企业确定浮游菌、沉降菌动态监测频次和指标。

问题86：“专门设计”的称量室在规范上有什么具体要求？专门的措施是指什么？

答：如何防止污染和交叉污染是考虑的主要因素，一般采用单向流。

点评：称量室一般采用层流罩设计，材质应易于清洁，如不锈钢。

问题87：称量过程中是否所有物料都要在不同操作间进行？对于所用物料种类较多的产品该如何操作才能更有效提高效率？

答：没有具体要求，原则上是防止污染和交叉污染。同一产品、同一批号使用的物料可以再一个操作间内进行称量，否则需进行彻底清洁后再进行下一批号所需物料的称量。

点评：不同物料可以在不同时间段使用同一称量室称量，但切换物料时应彻底清洁。称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执行，也可以同时称量用于多批次产品生产的同一物料，减少清洁、转运时间，提高效率。

问题88：称量室设置在仓库还是在生产洁净车间内，未脱外包的物料是否能进入生产洁净区吗？

答：库房和洁净区均可，未脱外包但已清洁的可以进入非无菌药品生产洁净区，通常情况下应脱外包。

点评：称量室的空气洁净度级别应当与生产要求一致，对于进入洁净区的包装应保持清洁，并注意包装材料不得有掉屑、产尘、有异味等，不得影响生产环境、生产工艺、产品质量。

问题90：活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操作吗？用不用单独设置活性炭称量台（室）？

答：可以。

点评：活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操作，但是考虑到活性炭难以清洁，建议单独设置活性炭称量台。

问题92：产尘操作间（取样、称量、粉碎、混合等）防止粉尘扩散的措施，是否需要房间空气直排并保持相对负压与设置除尘设备，或者二者采取其中一种方法即可？

答：负压和除尘装置一定要有，除尘装置的形式和直排要依据产品特性而定。

问题93：称量间（D级）一定要有捕尘装置吗？

答：应采用有除尘功能、单向流的称量设施，而不是捕尘设备。

问题94：可最终灭菌的注射剂车间、称量间安装有捕尘罩，是否符合2010年版GMP要求？

答：风险较大。

点评：称量间宜使用单向流如装有捕尘罩除尘管道的设计应考虑有足够的传送速度，以确保将粉尘带走而不至于让其沉淀在管道内；应根据粉尘的密度确定所需的传送速度，不同物料的密度可能不同，传送速度就有所不同，要考虑传送速度的调节。

问题100：洁净区环境监测的准备和培养能否在生产区内中间控制区进行？

答：都不允许。洁净区环境监测用培养基终端灭菌或预配养应在化验室完成，不能在生产区内中间控制区进行。

点评：洁净区环境监测的准备和培养应在实验室完成，培养过程可能会有微生物生长，易对生产环境造成不良影响。《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2010年版）要求：用于环境监控的培养基需特别防护，最好应为双层包装和终端灭菌，如果不能采用终端灭菌的培养基，那么在使用前应同时进行100%的预培养以防止将外来的污染物带到环境中以及避免出现假阳性结果。

问题109：QC微生物、无菌检验的超净工作台的背景级别，以及超净工作台下的洁净级别如何描述？

答：背景为C级，工作台为A级。

问题113：配液的定容问题一直困扰着我们，以前采用的是玻璃液体计（连通器原理），但死角不易清洁；后改为压力式传感器，但使用的效果很不好，锅盖上稍有一点压力后，显示就不准确；还有不同密度的液体，定容体积也有误差，如何解决这个问题？

答：根据产品剂量的精度要求、配液的容量、校验的可操作性、清洁与灭菌操作的可实现性等因素选择合适的配液定容方法。常采用重量法、使用地秤或称重模块等方法替代玻璃液体计、压力式传感器等方法。

问题122：是不是意味着一定要清洗完毕就马上烘干？采用空调加大通风干燥方式是否符合此条？

答：物品应该在清洗后干燥，干燥后再存放。干燥可采用压缩空气吹千、烘干、通风等方式，不推荐采取空调加大通风干燥方式。空调加大通风干燥方式耗时长，干燥效果不理想。

点评：清洗完毕的设备应及时干燥，以防微生物滋生以及水或溶剂、清洗剂对设备的腐蚀、氧化，干燥一般采用烘干、压缩空气吹干的方式。通过通风的方式干燥，应考察干燥的时间较长造成的不良影响。

问题131：对于检验仪器及天平，是不是每次使用都需要校准？校准后可以有一定周期吗？

答：应依据企业的校准管理要求确定校验频次和方法。通常情况下天平要求每天或每次使用前进行校准。

点评：天平作为精密仪器易受外界影响，同时称量数据是后续实验的基础，称量数据的准确性至关重要，所以除周期性的校验外至少需要进行日校，以复核天平的准确性，日校还可以及时发现天平的故障，减少追溯、调查区间和工作量。如果设备保持开机状态且状态稳定，可以仅进行日校，以下实验室设备通常需要日校：pH计、密度仪、紫外分光光度仪、红外等。其他设备是通过系统适用性检查每次使用状态，如：HPLC、气相色谱仪、水分滴定仪等。

问题132：化验室玻璃量具的校验，自己企业可以进行吗？

答：对于非国家强制检定的玻璃器具，企业可以自行根据制定的校验规程进行。对于已经列入国家计量法规中强制检定的玻璃器具必须由外部有资质的计量单位进行校验，如：省市级的计量院、计量所。

点评：企业可以依据国家计量管理法规建立计量校准管理体系，对计量员进行培训和考核，颁发上岗证，完成校验工作。

问题139：如果注射用水不采用70℃以上保温循环，应如何证明其可行性？用验证可以吗？是否通过21天的验证证明其在常温下循环，且水质符合质量要求即可？

答：可以，采取的其他方法要能够防止微生物的滋生，并经过验证。但还是建议采用规范确定的方法。

点评：GMP规定采用70℃以上保温循环是经过研究和实践得出的，低于70℃保温循环，水质不合格的风险很大，所以不推荐使用。

问题140：若生产不能连续，期间停产一个月，纯化水罐不存水可以吗？

答：可以。

点评：水系统及纯化水罐停用期间应排空，再次使用前应彻底消毒灭菌，检验合格后方可继续用于生产。

问题141：80℃以上易产生锈红，那条款中70℃以上，不包括80℃吗？还是“70℃以上”？是否可以理解为70—80℃？

答：控制在超过70℃的水平即可，不宜采用接近80℃的温度。

问题143：注射用水可采用70℃以上保温循环。问题是：这是一个技术标准，但是写在规范里，是不是可以认为只要达到了70℃以上保温循环，注射用水系统就可以不进行验证了？

答：不对，70℃以上保温循环只是手段之一，不能保证其他环节，所以不能替代验证。

问题193：称量间是否可放置多个物料？

答：原则是只可以放置一种物料。

问题195：称量复核后，并有复核记录，复核人签字一般都设在批生产记录上，这样算不算符合记录，即批生产记录，体现复核？

答：称量记录可以签字以及称量后的复核记录和签字都应是批生产记录的一部分，应与批生产记录一同保存。仅复核人签字不算他人独立迸行复核。称量记录及签字、称量后的复核记录及签字都应是批生产记录的一部分，应当与批生产记录一同保存。

点评：常规的操作是在设计批生产记录时，将称量记录和相应的复核签字记录设计在一起，而且称量部分的记录和其他生产记录也设计在一起，统一使用、统一保存。

问题196：物料独立复核问题；“由他人独立进行复核”。若按要求再进行一次称量，这对于一些原料和大输液的生产确实比较困难，能不能用控制领料和退货数量之差来达到“由他独立进行复核”的目的？整体包装我们只是在配料时称量，在复核时不称量，都通过原包装上的重量来计算。

答：不建议用控制领料和退货数量之差来达到“由他人独立进行复核”的目的。因为称量过程中可能有损耗，可能有拋洒称量器具上的残留等，此类因素不易控制。对液体物料等不宜重复计量的，可以采用一人校准另一人监督，一人进行计量操作另一人监督，分别读数，分别记录和签名。

点评：整包装物料在配料时的称量存在风险，很难确保每一包装的数量都准确等于标示数量，而且取样数量不易确定，容易造成投料不准，特别是原料的偏差，可能影响产品含量。所以不建议用控制领料和退货数量之差来达到“由他人独立进行复核”的目的。

问题197：复核的过程是否需要将称得的数据再重新记录一次？

答：准确地讲应该是把复核时再次称量的数据记录下来与初次称量的结果比对，并确认是否符合要求。也可以采用一人校准另一人监督，一人进行计量操作另一人监督，分别读数，分别记录和签名。

点评：双人复核过程是避免初次称量存在人员差错、设备误差等不易被发现的造成产品质量事故的差错。

问题198：称量独立复核时，称量是否有误差？误差范围是多少？配料称量是否需要双秤、双人、独立复核？

答：原则上应该重新称量。单秤、双称均可。

点评：称量误差应符合法规、工艺的要求，不同物料的误差范围不同。双人复核是避免存在人员误差，双秤是避免设备误差。如果能确保量具的准确性、重复性，不必双秤。

问题199：如果是复称，复称的重量与首次称量的重量大多是不同的，如何处理？

答：根据处方要求、计量器具的精度来确定适合的误差范围。

点评：复称误差还应考虑工艺的要求和物料本身在处方中的作用和比例的要求，不同物枓的误差范围不同。

问题201：若采用中央配液方式配液，配好后用管道输送到车间使用，使用前如何做到由他人独立进行复核？

答：配液后的复核不属于称量独立复核范畴，但也应双人复核数量。

问题202：称量复核中要求，必须由操作者和称量复核者都称量一次，分别记录各自数据，如称量物料为贵重物料且称量数量不大时，二次称量会造成与第一次的结果明显不同。再如活性炭称量室，一般边称边溶入水中，无法进行二次称量复核，此种情况如何操作？

答：根据规范有关要求配料的物料需称量独立复核，并不是要求进行重新称量，可采用毛重复核的方式进行，防止发生物料混淆和差错的风险。对于生产过程采用系统加入水等介质，无法进行二次称量复核的可以采用生产过程控制的方法进行计量控制。

点评：称量复核可以采取多种方式，在确保量器的准确性的前提下也可以釆取一人称量的同时另一人同步复核的方式，复核人对量器的使用、读数、称量过程实时复核。

问题206：称量要求按生产批次分别集中存放物料，如一天连续生产3批（同一品种/规格），则称取第一批产品用物料后投料，剩余物料为剩余两个批次成品的物料，等到第二批时再行称量，这种操作可取吗？

答：可同时称量、分别存放。

点评：称量多批次的同一产品的不同物料，可以同时分次称量同一物料，不同物料可以在不同时间段使用同一称置室称量，称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执行，称量完成后物料按产品生产批号集中存放。

问题212：“散装印刷包装材料”指的是什么？例如：说明书是整箱包装，但每箱内有6个小包装，拆箱后，退库的小包装（牛皮纸袋包装）算是散装吗

答：从最小包装拆开的为散装。

点评：为了预防散装印刷包装材料在储存、转运、发放过程中因散落等原因造成混淆，对于打开过的最小包装，应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。

问题220：PVC（聚氯乙烯材料）、铝箔已可按“需求量”发放.每批生产后可能有零头多余，如何确保标明所用产品的“批号”？如标识操作是否需退回后重新发放，但这样会造成污染风险的增加吗？

答：PVC可以直接用于下批生产，在阶段性生产结束后剩余包装材料不宜存放在生产现场，需要进行退库处理。

问题224：原料药的可利用物料是否属于回收利用？例201105001批经混合分装后，还剩5kg合格产品，如果混到201105002批产品中，生产日期如何确定？是按201105001批的生产日期还是按201105002批的生产日期？

答：此情况属于回收，应按最早批次产品的生产日期确定有效期。生产日期按201105002批确定，有效期按201105001批生产日期推算。

问题227：注射剂灌装结束前，由于物料接近灌完导致灌装装量波动大，易导致产品装量不符合要求，此时这些物料（产品）可否回收到下批产品中灌装？如不行，应怎么处理？

答：可以连续灌装，不可以返回使用。

点评：连续灌装应经验证或确认，证实连续灌装时产品合格，通过计算得出消耗完毕的时间或可生产的数量。连续生产方式的中间批次，可在加入下一批物料后，通过计算的时间或生产的数量结束该批的生产，进入下一批次，对于连续生产的最后一批建议销毁。

问题230：注射液灯检工序产生的可见异物不良品，可以带入下批回收吗？批号如何计算？如1号生产的产品灯检可见异物为10瓶，带入2号生产的10000瓶批号如何算？

答：不可以回收。

点评：只有符合相应质量要求的产品才可以回收，注射液灯检工序产生的可见异物不良品为不合格品，所以不能回收。

问题241：返工定义中，“之前”的工序是特指前一个工序还是可指前任意一个工序。

答：可以根据返工具体情况而定，可以是上一工序，也可以是之前任一工序。总之，是返到可以返的前工序。

点评：一般来说，制剂的返工是比较困难的，当物理形态发生变化以后，很难用相同的生产工艺进行再加工。作为原料药的返工是可以返到之前某个工序的，例如，结晶不合格，可以返到精制工序，但如果改变了溶剂等，就属于重新加工了。

问题253：“生产工艺变更应当进行确认或验证”，处方调整、变更应报备，那工艺参数如颗粒、水分控制范围调整、过筛目的调整等工艺参数的变更通过企业自己验证后执行即可，还是要上报批准变更后才能用？

答：是否还要上报基于调整后是否还符合或涵盖在原注册批准的范围内。如果超过了原来注册的范围或者同原来注册的不一致，需要上报批准。

点评：关于工艺中哪些项目变更需要上报批准，详细参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市重要变更研究技术指导原则》等相关法规。

问题254：规范中讲到再验证内容，请问质量标准变更后（如从2005年版药典升级为2010年版药典标准）是否需要进行产品工艺再验证？

答：仅仅是质量标准变化，工艺未改变，无须对工艺进行再验证。如果是质量标准变化带来了工艺的变化，需要再验证。

点评：对于工艺的再验证，不是所有的工艺变化都需要进行再验证，企业需要仔细地评估该变化是否足以影响和改变工艺的验证状态，或是法规要求再验证。如果一些细微的变化不影响工艺的验证扰态，无须进行再验证，只需要进行评估即可。

问题257：根据《消毒技术规范》（2002年版）安装规定照度的紫光灯后，是不是还需要进行验证？

答：需要进行验证。

点评：可以采用一定浓度的生物指示剂，在规定的紫外灯照射一定时间后，测定残留微生物的方法进行。

问题258：小容量注射剂生产，终端灭菌工艺，国内生产企业用于除菌过滤器的滤芯大多重复使用。为确认重复使用次数，需进行相关验证，这类验证需要涵盖哪些项目和哪些内容？

答：首先企业应根据产品的工艺特点来决定是否可以重复使用过滤器。

1、下面的情况除菌过滤器反复使用具有很大的危险：生产高污染产品（容易长菌）；具有挑战性的工艺条件（高压差、高温、长时间）；在清洗过程中使用复杂清洗剂等。

2、如果根据评估，风险可以被接受。相关的验证应包括：溶液微生物负荷的确认、过滤器灭菌过程的确认、过滤器反复使用后相容性实验（包括产品及清洗剂）、析出物、截留性能、清洁验证等。

问题259：原料药专用生产设备（单一品种）清洁验证时，是否要测残留量？目测残留量可否？

答：无需进行化学残留测量，只需目测洁净及对区域设备的微生物监控。如果中间产品或API（活性成分）的长期残留可能降解。产生有害物质，对此应进行检测。

点评：通常清洁方法的验证需要测试三种残留：

1、清洁前产品或API（活性成分）的残留；

2、清洁剂的残留（如清洁过程中使用）；

3、微生物的检测。

如果上述清洁过程中使用到清洁剂，需要额外进行清洁剂残留的检测。

问题262：关于清洁验证问题：如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有条件均没有改变，还需要做清洁再验证么？

答：需要。通常做法，对清洁程序进行评估，根据不同的清洗方式和设备特点以及工艺要求确定再验证周期。

点评：由于目前绝大多数的清洁采用的是手工清洁，对人员的操作要求极高，重复性较差，为了证明清洁方法的持续有效，需要定期进行清洁再验证，但是该验证不需要重复三次，只需要进行一次确认即可，以确认清洁方法的有效性。

问题266： “替换” 怎么理解？有别于“修订”“作废”吗？文件有错别字或公式打印错误时，可以替换吗?“撤销”怎么理解？等同于“作废”吗？

答：文件有错别字或公式错误时应进行文件内容“修订”，“修订”后的文件应该按照“撤销”管理的原则进行文件的收回。由于损坏、污染等原因造成文件不能使用的已发放文件应进行“替换”。

点评：“起草”与“修订”属于文件程序内容的管理；

“替换”与“撤销”属于文件发放控制的管理；

“修订”表示“文件内容需要更新完善”；

“撤销”表示“文件停止使用”；

“替换”表示“使用的现行文件因破损等原因的更换”；

“作废”2010年版无此提法。“撤销”的文件，当然要“作废”。

问题285：条款中“每种药品的每个生产批量”中的“每个批量”如何理解？

答；工艺规程规定药品生产的条件、药品生产的处方量、工艺路线和设备、生产控制要求等内容。药品生产批量是工艺规程编制的基准。因此，工艺规程应根据产品的生产批量来编制和规定各自批量条件下工艺规程所规定的内容。

点评：企业可以依据产品的特性、市场需求的季节差异等因素，对同一产品设置不同的生产批量或包装批量，所设置的每一个生产批量或包装批量均需要经过工艺验证,以确立合理的工艺路线和参数.建立不同的工艺规程和批生产记录。

问题291：工艺规程中的原辅料清单，是否应含最终灭菌产品洗瓶时吹干用压缩空气以及灌装用氮气？

答：与产品直接接触的生产介质需要纳入工艺规程进行规定，不必写入物料清单。

问题292：生产中所用的尼龙网是否要在批生产处方中体现？

答：不需要。处方中不体现，操作规程中应体现，

点评：生产相关的物品，如周转用的塑料袋、清洁用纸、布等应有相应的控制，这些物品不是处方的一部分，无需体现在生产处方中。但是，作为能对产品质量产生影响的物品，应在批记录、操作规程中详细记录编码、材质、尺寸等关鍵信息，保证产品质量的稳定性、持续性。

问题300：物料平衡：成品量以标示量还是以检验出的平均重量计算？

答：应当以生产过程控制的平均灌装量的结果作为物料平衡的计算基准。

点评：根据物料平衡计算公式：（成品量+取样量+可收集的废弃量）/投料量，一般以重量单位进行计算。对于针剂、片剂、胶囊、栓剂等剂型可采用装量过程控制的整批次平均灌装量乘以成品数量的方式进行计算。

问题307：小容量注射剂，一次配液后灌封，由于灭菌柜容量有限，因此一批药液灌封后要分两柜灭菌，灭菌和热原检查均按柜次取样检查，如保证产品生产的追溯性，我们对产品的批号制订为同一配液罐一次配制的药液为大批号，每一灭菌柜次为亚批号，产品出厂批号是大批号加亚批号的形式，即我们的批生产记录为“一头一尾”的形式，配液之前是大批号，从灭菌开始到灯检再到包装按亚批号分开记录，这样做妥否？

答：为完成某些生产操作步骤，可以采取亚批的方式,进行批号控制。

点评：对于问题中所提供的信息，可以釆用统一配液分批制备灌装，釆用分柜按亚批检验，但需要建立产品的质量追溯方法，最终产品可不用亚批号标示，也可以采用制备批号进行最终放行。

问题311：每批产品必须要做物料平衡计算吗？能否仅做产量（成品率），只有当超过某个限度后再做平衡计算？因为成品率也可以反映混淆为质量问题？依据第一百七十五条。批记录上仅在“必要时”的平衡计算，能否理解为不是每批产品都要做平衡计算？

答：收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生产工序必须做物料平衡。

点评：物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险事后进行控制的有效手段。产量（成品率）也称收率，其目的是反映批生产的经济指标。物料平衡与收率的计算的差异，在于物料平衡是否包括可收集的废品及生产过程、成品取样的数量，物料平衡可以准确反映物料的使用情况和去向。而收率因计算方式、设备装备水平、生产管理水平，生产作业方式不同受到干扰影响，难以发现混淆差错缺陷的出现。

问题312：条款中指出“确保物料平衡符合设定的限度，如有差异，必须查明原因”。这种物料平衡差异调查，是否按照偏差对待，并且展开偏差调查？

答：超出物料平衡限度范围的物料平衡差异属于偏差，当出现偏差后，应当进行偏差处理。

点评：物料平衡是产品生产过程中出现异常情况时控制质量的重要手段，也可以有效地预防物料、不合格品、印字包材的流失失控以及混淆。当出现物料平衡超限，说明生产过程出现了异常状况，根据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供应商供应的数量、称量（计量）的准确性；生产过程、称量过程是否有抛撒、残留、挥发，是否有与其他产品的混淆等因素。

问题328：2010年版GMP实施后，企业中心检验室中无菌洁净室空气洁净度的检测标准是什么？洁净室内百级工作台的检测时，其中尘埃粒子的采样量是否需要按无菌灌装区A级标准进行？采样量是否需要不少于1立方米？

答：其检测标准是C级下的A 级。采用国标GBT16292—2010医药工业洁净室悬浮粒子检测方法。

问题332：空调系统验证（再验证）悬浮粒子的监测周期是多久？浮游菌，沉降菌的监测周期？我公司规定动态三天，静态三天是否合适？

答：空调系统验证（再验证）的静态：三天检测数据。动态也应监测，通常为七天。WHO要求验证时连续20天动态环境监测。

点评：浮游菌、沉降菌的日常监测周期，根据不同的洁净等级、日常监测结果的趋势分析及风险评估，确定监测频次。

问题339：取样后物料是否仍可返回原批次，如原辅料?

答：原则上不允许。但如贵细中药材等取样检验后，无混淆、交叉污染的风险，可返回原批次。

点评：操作中很难保证物料不受取样、分样过程的影响，不影响生产过程和产品，未使用完的样品建议销毁。企业应合理计算每种物料的取样量，以文件形式明确规定，以防取样偏差。

问题340：成品的取样数量应包括在成品的批数量内吗?

答：无要求，企业可自行掌握，但须记录在批记录中。

问题342：如果不能一次性取完样品（如生产过程取样），样品可否放在生产岗位？

答：如果环境能满足要求，且有明显标识，可以暂时存放在生产岗位。

点评：如需将样品存放在生产岗位上应加强管理，防止样品的混淆和丢失。

问题343：成品的请验是否一定要在外包完成后取样？如微生物检测是否可以在内包完成后；含量检测在成型（如压片）后？

答：可以。微生物检测在内包完成后进行；含量检测在成型（如压片包衣后）后进行。

问题369：法规的第二百二十五条中的“无菌检查和热原检查除外”怎么理解？是不用两倍留样还是留样数量不必考虑无菌检查和热原检查的样品？

答：留样数量不必考虑无菌检查、热原、可见异物检查的样品。

问题370：与药品直接接触的内包材保存至效期后2年，如“丁基塞”本身有效期为3年，如果在1年时使用它，还有必要留效期后2年吗（产品效期为2年)？

答：需要。与药品直接接触的内包材留样至产品放行后2年，不是与药品直接接触的内包材保存至包材效期后2年。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶、丁基塞），如成品已有留样，可不必单独留样。

问题374：可否用每年新增批次稳定性结果数据来评估，替代留样观察？

答：不可以。

点评：稳定性考察是对产品质量的考察，对批次的覆盖面是有限的，留样定期目视检查是考察留样外观的变化。

问题406：第五节.偏差处理，是否偏差不关闭，涉及的产品就不能放行？

答：偏差批次产品放行前必须完成以下工作：

1)根本原因调查清楚；

2)根据根本原因已经制定了纠正和预防措施；

3)产品质量影响评估已经完成。由于有些预防措施需要较长时间才能完成，所以在产品放行前偏差不一定必须关闭。

点评：如果偏差调查原因明确，而且可以采取有效措施消除影响，控制产品质量，偏差来关闭前产品可以释放。

问题409：纠正预防措施必须建立单独的SOP吗?

答：需要。

点评：纠正预防措施作为质量体系的重要组成部分，应建立单独的SOP，对偏差的处理规范化、流程化，使偏差能得到正确的处理。

问题427：零头包装只能在发运过程中产生，取消包装过程中的零头，那么在发运时，进行合箱，条款中并未注明相邻批号，假如该批产品（02p)没有零头，是否意味着，Olp与03p可以进行合箱呢?或是Olp的零头要做报废处理呢？

答；在发运阶段进行合箱，并没有明确合箱的批号要求联系，给企业一定的可操作性。合箱不一定必需是两个相邻批号。

问题432：无菌药品生产车间中A+B级洁净区人员进入是否一定要从C级洁净区进入？是否可以直接从一般区进入？

答：可以从一般区域进入，但要设置适当的缓冲房间或设施。

问题434：洁净区微生物检测的静态标准是否有必要？

答：验证时宜做静态微生物检测，确认环境设计施工、环境清洁或消毒的效果，企业停产后恢复生产时，也应进行微生物静态监测。

问题435：A级区内是否可以有人操作？

答：人员应尽量不进入A级区。

点评：有些情况下，A级下可以设立两个区域：关键产品暴露区（人员不可进入）和人员有限介入区。

问题438：无菌滤液储罐设计在C级有何特殊要求？

答：注意密闭状态的保持，容器SIP（在线灭菌），无菌呼吸器的使用等。

问题440：无菌原料药的生产配制也应在C级？

答：一般是的。但对于密闭配制操作可以放置在D级。

问题444：洁净区微生物检测动态标准，“表中各数值均为平均值”？是指同一区域多个采样点的平均值吗？

答：多个采样点可以平均，一个点多次检测也可平均。

问题446：附录1无菌药品第十条，对于最终灭菌产品F0值≧12，A+C空调净化系统，A级是否必须进行在线监测尘埃粒子？还是只需动态监测就可以了（一定频次一次监测）？

答：A/C静态下应该符合。A/C不必在线连续监测尘埃粒子，应定期动态监测。

点评：企业根据厂房、设备、产品、工艺方面的风险来决定动态监测的频次。

问题449：对于附录中规定的洁净区级别中，D级洁净区的浮游菌和沉降菌是否都需要进行监测？

答：企业可根据各工序污染的风险高低，评估决定D级洁净区的动态微生物监测频次。一般情况下，浮游菌和沉降菌监测都是需要的，因为采样的对象不同。

点评：沉降菌测试一般针对相对较大的颗粒上附着的微生物。

问题450：无菌附录中洁净区微生物监测只有动态标准，还需要静态监测吗？

答：验证时应做静态。完成验证后，日常应监控动态的浮游菌和沉降菌。

点评：完成定级后，日常应监控浮游菌、沉降菌。

问题456：非最终灭菌的无菌制剂的配液应该在C级，浓配在D级可以吗？对于无菌原料药生产过程中，加活性炭，除菌过滤等步骤一般在C级下进行还是在D级下进行？

答：非最终灭菌的无菌制剂的配液、加活性炭，除菌过滤等步骤不可以在D级下进行。

点评：对于非最终灭菌产品的原辅料的生产最终暴露环节的环境应该为C级。

问题459：水针与大容量注射剂浓配与稀配放在C级区是否可行？如果提高了浓配的洁净度呢？

答：从D级升到C级，实际上增大污染的风险，应考虑浓配的粉尘污染给C级区带来潜在的污染风险。

问题464：滴眼剂生产洁净坏境有何特殊要求吗？

答：按非最终灭菌的无菌制剂要求。

问题471：如果使用隔离器无菌操作，如何防范隔离器自身的污染？

答：隔离器和手套箱等的完整性，隔离器的灭菌方法及验证等。

问题473：洁净区（中药固体制剂中药液体制剂）的人员密度限度为多少？

答：4～6平方米/人。

点评：主要考虑每个人的平均新风量。《采暖通风与空气调节设计规范》GB50019—2003中第3.1.9条第2款：工业建筑应保证每人不小于30m3/h的新风量；《医药工业洁净厂房设计规范》GB50457—2008中第9.1.3条第2款：洁净室内每人新鲜空气量不应小于40m3/h。

问题474：国内大部分企业在生产车间内使用的手消毒剂都是75%的乙醇，没有别的代替更换的消毒剂，请问长期使用是否会有某些耐受菌的产生，我们应该如何解决？

答：1、手套消毒使用75%乙醇是一种比较好的方式，因其易于挥发而且残留水平得到公认；

2、由于异丙醇的杀菌效果要比乙醇高，国外也使用异丙醇作为手套消毒剂；

3、乙醇和异丙醇这两种消毒剂，没有必要轮换，选择一种即可；

4、无论在洁净室中使用何种消毒剂，从作用机理上讲都不会产生所谓的耐药菌。比如，醇类本身就不能够杀灭芽孢微生物，这是由其作用机理决定的，因此对仅使用醇类消毒剂的环境而言，如果检出芽孢，则应该考虑设施和人员行为等因素，必要时可以更换髙效的消毒剂。

问题476：用具和无菌衣灭菌可以用同一台灭菌柜吗？

答：可以，但灭菌工艺验证应考虑混合装载方式和有效包装。如同时灭菌，应防止可能的交叉污染，也可以采用同一台灭菌柜分次灭菌。

问题478：洁净区缓冲间的洗手设施（水龙头、干手器、消毒器）与人员数量有定量比例关系吗？比如每15人配一套洗手设施？

答：《工业企业设计卫生标准》GBZ1—2010规定，制剂车间约30～40人一个水龙头。

点评：应当根据洁净级别的不同确定比例关系，应当能够保证所有人员在规定的时间（如半小时内）进入生产区域。计算时首先要确定个人的洗消时间。

问题494：培养皿传入无菌区，一般采用什么方式？

答：大多选择逐层脱外包的方法，在生产开始前进行。

点评：传到洁净区的设备，一是需要严格的保护设施，如培养皿用专用密闭的不绣钢桶或呼吸袋盛装培养皿；二是要有一套合理的灭菌处理方式，如擦拭（杀孢子剂）、照射（臭氧或紫外线）、汽化双氧水等；三是效果经验证，是可以从普通区传入洁净区。

问题490：洁净厂房大消毒已采用臭氧消毒，是否需要再增设甲醛熏蒸进行交替使用？

答：须进行验证。只要臭氧消毒能达到预期效果，则不需要增设甲醛熏蒸。

点评：如果现有消毒方式可以保证环境监控合格则无需再增设甲醛熏蒸；如果现有消毒方式无法保证环境监控合格，应考虑验证臭氧消毒和甲醛熏蒸交替使用的方式。现在一般采用双氧水喷洒等消毒灭菌方式。

问题500：从配制到灭菌的时限，是否有规定时间？还是以验证为准？

答：无菌产品的药液从配制到灭菌的时限规定是控制药液灭菌微生物负荷的手段之一。其时限应该通过产品工艺验证数据、历史经验予以规定。并通过灭菌前微生物负荷监测的数据统计分析对其时限进行修订。

点评：产品工艺验证过程中，应通过验证的方式确定从配制到灭菌的时限，在产品年度回顾时，应通过灭菌前微生物负荷监测的数据统计分析对其时限进行修订，如果出现偏差时也应对历史数据进行回顾，如有必要，应重新进行验证。

问题504：F0值小于8的中药注射剂是非最终灭菌产品吗？

答：根据附录1的规定，如果F0小于8,不被认可为最终灭菌产品。应该按照非最终灭菌的工艺来要求。

问题506：附录1无菌药品、灭菌方法、干热灭菌判断，如何决定灭菌参教？

答：目的不同，工艺参数不同，例如灭菌与除热源的参数就有区別。

点评：针对除热原，附录1没有给出具体数值，药典给出参考值250℃，45分钟，但没有硬性要求。隧道式灭菌箱温度不宜超过350°C，时间也不宜过长。

问题512：用同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。通过完整性测试验证合格后，是否可以延长使用周期？如果能可延长的标准如何界定？

答：首先，完整性测试不是验证。过滤器验证一般指兼容性、析出物、吸附、微生物截留等；其次，完整性测试合格不代表微生物不能穿透。在某些情况下，完整性测试合格，微生物仍然可以穿过过滤器，进入下游；第三，最长使用时间应该由相关验证来证实，例如：兼容性、析出物、吸附、微生物截留等都与过滤时间相关联。

问题515：关于“无菌”取样，已对灭菌柜做了验证，知道灭菌柜的最冷点所在，并在此处放置生物指示剂做了相应的验证，那么请问在日常检测时，是在最冷点处取样做无菌检测，还是随机取样做检测？

答：随机取样，其中应包括在最冷点处取样做无菌检测。